人类心血管疾病的统一理论导致这种作为人类死亡原因的疾病的消除

(Unified Theory of Human Cardiovascular Disease Leading the Way to the Abolition of this Disease as a Cause for Human Mortality)

作者:Matthias Rath M.D. and Linus Pauling Ph.D.

Journal of Orthomolecular Medicine 6: 139-143

来源: WWW.dr-rath-foundation.org

翻译:蓝 山

摘要

我们最近提出抗坏血酸缺乏作为心血管疾病(CVD)的主要原因。我们认为引起动脉粥样硬化斑块生成的最常见机制是载脂蛋白a和纤维蛋白原/纤维蛋白在抗坏血酸缺乏的血管壁的沉积(1, 2)。在这个研究的过程中,我们发现,实际上,当今所知的每一个人类心血管疾病的病理机制都可以因抗坏血酸缺乏诱发。除了脂蛋白的沉积,还有包括看来无关的过程如泡沫细胞形成,降低的逆转-胆固醇转运,以及在糖尿病病人和高胱氨酸尿症病人出现的周围血管病变。我们认为这个观察结果不是偶然的。因而,我们认为,抗坏血酸缺乏是前提条件,也是人类心血管疾病的共同基础。这个意义深远的结论值得阐述;在这里把它发表。 我们认为,抗坏血酸缺乏和心血管疾病发生的直接联系是进化过程遇到的巨大压力造成的结果。在我们的祖先丧失内源性合成抗坏血酸的能力后,因坏血病性血管壁而致的致命性失血成为威胁生命的情况。由此产生的进化压力有利于形成倾向于心血管疾病的遗传性和代谢性机制。

人类祖先内源性抗坏血酸合成功能的丧失

除极少数外, 所有动物都通过转化葡萄糖合成它们所需的抗坏血酸。以这种方式,以相当于人的体重计算,它们每天合成120克不等的抗坏血酸。大约4000万年前,人类的祖先失去了内源性抗坏血酸合成的功能。这是一个为古洛酮酸内酯氧化酶(GLO(一种在转化葡萄糖为抗坏血酸中关键的酶)进行基因编码的基因发生突变的结果。因为这个突变,所有后代都必须依赖从饮食中摄取抗坏血酸。

GLO基因突变的前提条件是饮食性抗坏血酸的充足供应。那时,我们的祖先生活在热带地区。他们的饮食由水果和其他形式的植物营养组成,提供每日几百毫克到几克不等的膳食性抗坏血酸。当我们的祖先离开他们的栖息地,到达地球的其他地区,膳食性抗坏血酸的资源明显减少,他们变得容易患坏血病。

坏血病血管壁的致命失血—一个对人类进化生存的异常挑战

坏血病是一种致命的疾病。特征是人体结构和代谢的损伤,尤其是结缔组织的崩解。抗坏血酸是胶原蛋白和弹性蛋白(细胞间质的关键成分),的最优化合成和羟基化的基础物质。因而,抗坏血酸耗竭引发全身结缔组织的崩解。坏血病的其中一个临床特征是周围血管的出血。其解释十分清楚:体内没有任何部位比循环系统存在更大的压力差,尤其是血管壁内外。血管系统是第一个因抗坏血酸缺乏而诱发结缔组织的最重要崩解被暴露的部位,导致血液通过可渗透的血管壁。最容易受影响的是近心脏的动脉,这里的收缩压特别高。坏血病中血管渗透性的增加导致瘀点,最后出血性失血。在早几个世纪,坏血病和坏血病失血在几个月内令船员死亡。因而,可以想象,在进化过程中,长期的抗坏血酸缺乏导致很大的死亡。在数以千年计的冰河期和其它气候极端时期,当膳食性抗坏血酸的供应接近零的时候,因坏血病而死亡的人数必定特别高。

 

因此,我们认为在我们的祖先失去内源性抗坏血酸的合成能力后,坏血病成为人类进化生存的最大威胁。实际上,在许多地区,我们的祖先因坏血病性血管而致的出血性失血,死亡无数,并接近灭种。抗坏血酸缺乏导致的血管形态改变是典型的:结缔组织的松解和内皮屏蔽功能的缺失。由坏血病性血管壁产生的致命性失血的极度异常压力,促使人类进化出遗传性和代谢性的应变机制,以减低不断增加的血管渗透性。

抗坏血酸缺乏和应变性机制

遗传性应变机制以遗传特征的进化优势,包括和动脉粥样硬化和心血管疾病有关的遗传病变为特征。当抗坏血酸供应充足的时候,这些病变就会潜伏。然而在抗坏血酸缺乏时,它们就会显现出来,导致血浆成分在血管壁的不断沉积和其它增厚血管壁的病理机制。这个血管壁增厚是因抗坏血酸缺乏而失去稳固的受损血管的代偿性防御机制。如果长时期的抗坏血酸摄入不足,这些防御机制就会过度发展,导致心血管疾病的发生。

应对抗坏血酸缺乏致的渗透性增加的最常见机制是脂蛋白和类脂在血管壁的沉积。另一类通常在组织转化和修复部位积聚的蛋白是粘蛋白如粘连蛋白,纤维蛋白原,以及尤其是载脂蛋白aapo(a) )和低密度脂蛋白胆固醇颗粒,成为应对抗坏血酸缺乏的最常见的遗传特征(1)。除了脂蛋白,某些代谢失调,如糖尿病和高胱氨酸尿症,也常常和心血管病的发展有关。尽管内在的病理机制不同,所有这些机制都有一个共同的特征:它们导致血管壁的增厚,因而可以对抗由于抗坏血酸缺乏引起的渗透性增加。除以这些遗传失调,因坏血病而致的进化压力同时促进某些代谢性应变机制的产生。

抗坏血酸缺乏和代谢性应变机制

代谢性应变机制以抗坏血酸对代谢系统的调节作用为特征,而代谢系统决定心血管疾病的危险程度。这些代谢性调节机制的共同目标是减少抗坏血酸缺乏而致的血管渗透。低抗坏血酸水平会诱发血管收缩,自动止血以及有利于动脉硬化产生的血管壁代谢。为实现这个目的,抗坏血酸和脂蛋白、凝血因子、前列腺素、一氧化氮和第二信使系统如环一磷酸盐(1, 3-5)发生相互作用。应注意,抗坏血酸能以多种方式影响调节水平。在脂蛋白代谢中,低密度脂蛋白胆固醇(LDL),和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)和抗坏血酸水平呈负相关,而抗坏血酸和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平呈正相关。类似地,在前列腺素的代谢中,抗坏血酸增加前列环素和前列腺素E水平,而同时减低血栓烷水平。总体而言,抗坏血酸缺乏诱发血管收缩和止血,以及血管壁细胞和细胞间质的防御机制。

在以下部分,我们将举例说明抗坏血酸对常见且已确认的人类心血管疾病的作用。总体上,下述描述的失调是多基因性的。它们的分开叙述,将描绘抗坏血酸在不同的基因水平和代谢水平的作用。

载脂蛋白a和脂蛋白,最有效和最常见的应对机制

人类丧失内源性合成抗坏血酸功能后,载脂蛋白aapo(a))和脂蛋白(Lp(a))被自然进化优先地选择。在丧失了抗坏血酸合成能力的物种中,血浆脂蛋白水平升高的出现率是如此之高,我们可以得出这个理论,载脂蛋白a是抗坏血酸的替代物(6)。现在,人类发现有几个由遗传基因决定的载脂蛋白异构体。它们在kringle 重复的数目和分子大小方面各不相同(7)。现已确认,载脂蛋白质分子大小和合成的脂蛋白分子的数目呈负相关。含高分子量载脂蛋白a异构体的病人在他们的脂蛋白成分中,有更少的低密度蛋白胆固醇颗粒。相反,含低分子量载脂蛋白a异构体的病人在他们的脂蛋白成分中,有更多的低密度脂蛋白胆固醇颗粒,因而,有增高的脂蛋白血浆水平。在大多数人类普查中,高载脂蛋白a异构体/低脂蛋白血浆水平证明是最有说服力的,因而是最常见的模型。

在抗坏血酸缺乏症中,脂蛋白被保留在血管壁中。载脂蛋白a通过:代替胶原蛋白;和纤维蛋白结合;作为一个蛋白质硫醇和抗氧化剂;作为纤维蛋白溶酶介导的蛋白溶解的抑制剂而对抗血管渗透性的增高(1)。另外,作为一个粘性蛋白,载脂蛋白a有效参与组织修复过程(8)。慢性抗坏血酸缺乏导致脂蛋白在血管壁的持续积聚。这导致动脉粥样硬化斑块的发生发展和遗传性高脂蛋白血症个体过早出现心血管疾病。因为和载脂蛋白质a有关,脂蛋白是所有类脂蛋白中,最特异性的修复颗粒。脂蛋白主要在易感部位沉积,因此,现发现它和冠状动脉,颈动脉和脑动脉粥样硬化密切相关,但和周围血管疾病关系不甚密切。

在任何情况下,通过补充抗坏血酸预防心血管疾病的机制是维持血管壁的完整和稳固。加上,抗坏血酸在预防遗传性易感素质的加剧和心血管疾病的发展方面可发挥多方面的代谢作用。如果其易感性是脂蛋白血浆水平的遗传性升高,抗坏血酸的特异性调节作用是减少载脂蛋白a在肝脏的合成,因而,降低血浆脂蛋白的水平。另外,抗坏血酸通过减少纤维蛋白原的合成和增加血管壁成分中赖氨酸残基的羟基化,因而减少其和脂蛋白的亲和力(1),进而减少脂蛋白在血管壁的潴留。

 

大约一半的心血管疾病病人,脂蛋白沉积的机制显著地促成动脉粥样硬化斑块的形成。其它的脂蛋白失调亦常是心血管疾病易感个体多基因模型的一部分。

其它和心血管疾病相关的类脂蛋白失调

在一个大型的普查中,Goldstein确定了三个常见的类脂蛋白失调,家族性高胆固醇血症,家族性高甘油三酯血症和家族性复合型高脂蛋白血症(9)。抗坏血酸缺乏症暴露了这些潜伏的遗传缺陷,导致血浆类脂和脂蛋白(如LDLVLDL)水平的升高,及其在受损血管壁的沉积。脂蛋白的沉积是对抗血管壁渗透性增高的防御机制。然而,应该注意到,除载脂蛋白外,类脂蛋白的沉积是特异性更少的防御机制,常常跟随在载脂蛋白的沉积后。还有,这些机制作为防御,只能维持短暂的时期。随着抗坏血酸缺乏症的持续,类脂和脂蛋白的持续沉积导致动脉粥样硬化斑块和心血管疾病的发生发展。下面对其中的一些机理再作更详细的描述。

 

高胆固醇血症,LDL-受体缺陷

许多遗传缺陷导致胆固醇或LDL合成的增加或胆固醇或LDL代谢的减少。一个典型,虽然是极少见的缺陷是LDL-受体缺陷。抗坏血酸缺乏症暴露这些遗传性代谢缺陷,并导致含胆固醇丰富的脂蛋白如LDL血浆水平的增高,以及它们在血管壁的沉积。当合并高载脂蛋白血症或高甘油三酯血症时,高胆固醇血症增加早发心血管疾病的机会。

补充抗坏血酸预防高胆固醇及相关的心血管疾病恶化的机制包括增加胆固醇的代谢。尤其是,已知抗坏血酸可激活7α-羟化酶,一种在转化胆固醇为胆汁中发挥关键作用的酶,以及增加LDL受体在细胞表面的表达。另外,已知抗坏血酸可抑制内源性胆固醇的合成和LDL的氧化变型(1)

 

高甘油三酯血症,III型高脂蛋白血症

多种遗传失调导致以乳糜微粒残粒,VLDL和中密度脂蛋白胆固醇(IDL)为形式的甘油三酯的积聚。抗坏血酸缺乏症暴露这些潜伏的遗传缺陷,富含甘油三酯的脂蛋白在血管壁的沉积导致心血管疾病的发生发展。这些富甘油三酯的脂蛋白很容易氧化变形,被细胞脂蛋白摄取,和形成泡沫细胞。在高甘油三酯血症中,已在多个器官发现非特异性泡沫细胞(10)。在血管壁的抗坏血酸-缺乏的泡沫细胞形成,虽然是比脂蛋白在细胞间质的沉积更小的特异性修复机制,但亦可反映抗坏血酸-缺乏血管壁的功能状态。

补充抗坏血酸通过激活脂蛋白脂肪酶,从而使富甘油三酯的脂蛋白正常代谢而预防和高甘油三酯,III型高脂蛋白血症,和相关的失调有关的心血管疾病的加剧(11)。抗坏血酸预防这些脂蛋白的氧化变形;被吞噬细胞摄取;和形成泡沫细胞。同时,我们认为, 类似LDL受体,抗坏血酸也增加涉及富甘油三酯的脂蛋白如乳糜微粒残粒受体的代谢性清除。脂蛋白失调病人的动脉粥样硬化斑块的生长取决于脂蛋白的沉积率和从血管壁的清除率。 因而,抗坏血酸和这个过程的逆转密切相关并不惊讶。

 

高α脂蛋白血症

一种常见的脂蛋白失调是遗传性高密度脂蛋白胆固醇(HDL)颗粒合成减少。HDL是部分的“逆转-胆固醇-转运”路径,并且是胆固醇和其它类脂从身体运往肝脏的关键。在抗坏血酸缺乏症中,这个遗传缺陷被暴露,导致HDL水平和类脂从血管壁转运到肝脏的下降。这个机制非常有效,遗传性失调高α脂蛋白血症在进化过程中被大大地促成。

通过补充抗坏血酸,体内HDL的合成增加(12),导致对沉积在血管壁的类脂的摄取的增加和粥样硬化性斑块损伤的减轻。 回望进化过程,进化强调这个机制。每当冬季时期,随着抗坏血酸摄入减少,我们的祖先依赖脂蛋白和其它营养素在血管壁的沉积来保护他们的血管。在春季和夏季,饮食中的抗坏血酸含量大大增高,在血管壁得到高浓度的抗坏血酸的保护下,机制倾向于减少在血管壁的沉积。提出抗坏血酸可以在短时间内减少脂肪在血管壁的沉积的观点不是不合理的。在一个早期的临床实验中显示,每日500毫克膳食性抗坏血酸可以在26个月减少粥样硬化斑块的沉积(13)

这个概念,当然亦可以解释冬季心脏病发作和中风的发生率大大高于抗坏血酸摄入量增高的春季和夏季的原因。

 

其它和心血管疾病相关的遗传性代谢失调

除了脂蛋白失调,许多其它遗传性代谢疾病和心血管疾病相关。基本上,这些失调导致血浆成分的浓度增高,直接或间接破坏血管壁的完整性。结果,这些疾病导致周围血管病变,如在糖尿病,高胱氨酸尿症,镰刀状细胞贫血(第一个被描述的分子疾病)(14))和其它许多遗传性失调中观察到的。和脂蛋白质类似,各种血浆成分的沉积,以及血管壁的广泛增厚, 为抗坏血酸缺乏的血管壁提供某种程度的稳定性。下面,我们为糖尿病和高胱氨酸尿症血管病变描述这个机理。

 

糖尿病性血管病变

糖尿病的病理机制涉及葡萄糖和抗坏血酸的结构相似性和两种分子对细胞表面的特异性受体的竞争(15,16)。增高的血糖水平阻碍体内的许多细胞系统,包括内皮细胞,对抗坏血酸的最优化摄取。抗坏血酸缺乏暴露这个潜伏的遗传性疾病,加剧葡萄糖和抗坏血酸的不平衡,减少血管壁的抗坏血酸浓度,因而触发糖尿病性血管病变。通过最优化抗坏血酸在血管壁的浓度和减少对胰岛素的需求,补充抗坏血酸预防糖尿病性血管病变(17).

 

高胱氨酸尿血管病

高胱氨酸尿症的特征是由于同型半胱氨酸代谢的下降,同型半胱氨酸和它的多种代谢衍生物在血浆、组织和尿液的积聚(18) 。过高浓度的同型半胱氨酸及其衍生物破坏动静脉系统的内皮细胞。因而,高胱氨酸尿症的特征是周围血管疾病和血栓栓塞。这些临床表现估计在30%20岁以下和60%40岁以下的病人中出现(19)

补充抗坏血酸通过增加同型半胱氨酸的代谢率,预防同型半胱氨酸血管病变和其它临床并发症(20)

因而,抗坏血酸缺乏暴露多种导致心血管疾病的不同的遗传易感素质。这些遗传失调得以在进化中保留,是因为它们和导致血管变厚的机制相关。另外,由于抗坏血酸缺乏是这些疾病的内在原因,补充抗坏血酸是共同的治疗方法。

 

这个理论的关键原理

这个综合理论的关键原理以图解扼要表示于图1到图3中:

1. 抗坏血酸缺乏是心血管疾病的前提条件和共同基础。抗坏血酸缺乏不可避免地导致血管壁通透性增加。千百万年来,坏血病性血管壁引起的致命失血产生的进化压力促成遗传和代谢性的应变机制的形成。 在遗传方面(A),以遗传特征的进化优势倾向于心血管病症的产生为特征。 促成产生这种易感遗传素质的进化压力是如此强大,以致心血管疾病变成当今最常见的疾病. 在代谢方面(B), 以抗坏血酸对决定当今心脏病学风险的因素:包括脂蛋白,凝血因子,前列腺素和其它因素的调节作用为特征。 抗坏血酸缺乏通过诱发血管收缩、自动止血和动脉硬化形成的血管代谢而对抗增加的血管通透性。

 

2. 遗传应变机制以及它的有效性和心血管疾病发病率的关系。 对抗血管通透性增高的遗传素质越有针对性,在进化中越有利,今天,心血管疾病发病率越高。 脂蛋白(a)在血管壁的沉积是最有针对性的,因而是最常见的机制。因为脂蛋白(a)的针对性,这种脂蛋白在抗坏血酸缺乏状态下的持续沉积导致心血管疾病在好发部位的产生。 糖尿病性和高胱氨酸尿症性血管病变是典型的非特异性机制。 在慢性抗坏血酸缺乏状态下它们的临床加剧导致周围血管病变的产生。 除了脂蛋白(a), 大多数其它脂蛋白失调相当不具特异性的应变机制。 它们或者随同脂蛋白(a)沉积,主要在好发部位加剧心血管疾病, 或者, 它们导致周围血管病变,比如III型高脂血症。 2. 以图示概要地总结了这些原理。 这个图,当然不能反映不同病人的多基因差异的多样性。

 


3. 抗坏血酸缺乏和病人临床症状出现的关系。 由于大多数遗传缺陷的结果,某些代谢反应的速率常数是下降的。抗坏血酸在试图正常化这些降低了的代谢常数和当代的代谢路径中被消耗(1,22). 在个体中,抗坏血酸的消耗率大部分取决于于个体中代谢失调的多基因模型(以及某种程度上,外部的危险因素)。体内的抗坏血酸越早耗尽而得不到补充,临床症状越早显现。因此,潜伏的遗传易感性越早显现的可能性越高,预防它显现所需要的抗坏血酸的量越大。对易感性高的人,应该每天服用10,000 ~20,000毫克的抗坏血酸。这个量相当于我们的祖先在丧失合成抗坏血酸的能力前每天合成的抗坏血酸量。图3的适用性不是只限于心血管疾病。抗坏血酸缺乏,当然亦揭示倾向于发生癌症、自身免疫性疾病和其它疾病的潜在失调。

 

这个理论的决定性原理是:

这个综合理论的决定性原理在图1到图3中用图示方法总结。

1.      心血管疾病是人类内源性抗坏血酸合成的无能,加上膳食性抗坏血酸摄入不足的直接结果。

2.抗坏血酸缺乏通过导致内皮屏障功能的丧失及血管结缔组织的松解进而引起血管壁渗透性增高。

3. 在丧失了内源性抗坏血酸合成功能后并因坏血病血管而致的致命性失血,曾经置我们的祖先于灭种的边缘。在这个进化压力之下,数以百万年来,遗传性和代谢性对抗血管渗透性增高的应对机制有利地形成。

4.在遗传水平上,体现和心血管疾病相关的遗传失调成为所有遗传易感素质中最常见的。而这些易感素质中,类脂和脂蛋白质失调尤其常见。

5. 在代谢水平上,体现在抗坏血酸和当今所有临床心脏学的危险因素直接相关。抗坏血酸缺乏导致血管收缩和自动止血,并促使血管代谢有利于动脉粥样硬化形成。

6.遗传水平可进一步体现在:某一遗传特征对抗坏血病的血管渗透性增高越有效和越有针对性,在进化过程中变得越有优势,基本上,这种遗传特征现代出现最多。

7. 脂蛋白(Lp(a))是这些机制中最有效,最有特异性和最常见的。脂蛋白被进化法则选择,沉积于易感部位。在慢性抗坏血病缺乏中,脂蛋白的积聚导致粥样硬化斑块局部形成并导致心肌梗塞以及中风。

8. 另一个遗传性脂蛋白失调是高α脂蛋白血症。 这种失调的高发生率再一次反映它在进化过程中的有用性。抗坏血酸对HDL的调高作用成为逆转和减少已沉积在血管壁的脂蛋白的一个重要的机制。

9. 与大多数遗传失调相关的血管防御机制是非特异性的。这些机制可加剧易感部位的粥样硬化斑块的生长。其它非特异性机制通过引起整个心血管系统血管壁的加厚导致周围血管形式的动脉粥样硬化。这种周围血管疾病以与III型高脂蛋白血症,糖尿病和许多其它遗传性代谢疾病相关的血管病变为特征。

10. 进化过程中特别有优势的,因而现在特别常见的是哪些保护抗坏血酸缺乏的血管壁直到生育年龄结束的遗传特征。以有利于这些失调,自然法则选择二个魔鬼当中的一个小的:生育年龄后死于心血管疾病,而不是于更早的年龄死于坏血病。这也解释了40岁过后,心血管疾病死亡率的快速增高。

11. 在丧失了内源性合成抗坏血酸功能后,发生在我们的祖先的遗传突变率显著上升(21)。这是一个附加的前提条件,不但有利于载脂蛋白a和脂蛋白的占有优势,而且,有利于其它许多和心血管疾病有关的遗传性应对机制。

12.遗传易感素质体现在:针对遗传失调的许多代谢性反应中,抗坏血酸的消耗率(22)。在一个个体中,抗坏血酸的总消耗率大多取决于失调的多基因模型。抗坏血酸在体内的储存越早被耗尽,且不被补充,越早发生心血管疾病。

13. 最有可能早期出现临床表现的易感素质,需要最多的补充膳食性抗坏血酸以预防心血管疾病的发生。高危险病人需要的数量应等同我们的祖先在丧失抗坏血酸合成功能前每日合成的量:每日10,00020,000毫克之间。

14. 无论其原因是个体易感素质还是病理机制,最优化的抗坏血酸补充预防心血管疾病的发展。抗坏血酸减少已经存在的动脉粥样硬化斑块的沉积,因此,降低心肌梗塞和中风的危险。另外,抗坏血酸可预防糖尿病病人的失明、高胱氨酸尿症病人的血栓栓塞、以及心血管疾病的其它临床症状。

结论

在这篇报告,我们提出了一个心血管疾病的统一理论。这种疾病是人合成抗坏血酸的无能,加上膳食性抗坏血酸摄入不足的直接后果。因为抗坏血酸缺乏是心血管疾病的共同原因,补充抗坏血酸是这个病的共同疗法。可得到的流行病学和临床证据令人信服。这个理论的进一步临床确认应该会导致心血管疾病作为现代人及其后代的一个死亡原因的消除。

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