遗传疾病—抗坏血酸缺乏症

The Genetic Disease, Hypoascorbemia

一种古老疾病的全新的处理方法和它的一些医学暗示

A Fresh Approach to an Ancient Disease and Some
of its Medical Implications

作者: Irwin Stone

来源:WWW.VITAMINCFOUNDATION.ORG.

翻译:蓝 山

现在,L古洛糖酸内酯氧化酶(GLO,一种肝酶),并不是人人知道的。但,这种酶实际上,可能涉及在人类进化过程中,发生在人类身上的最大的单一的生理和生物化学灾难。这种酶是哺乳动物利用葡萄糖合成抗坏血酸的一系列酶的最后一种。这种抗坏血酸的生物合成是发生在几乎所有生物,包植物和动物的一个基本和最重要的代谢过程。

在进化的过程中,人类的灵长类祖先,在控制这种酶蛋白,L-古洛糖酸内酯氧化酶的制造的基因的位置,发生了一次条件性的致死性的突变(Gluecksohn-Waelsch, 1963),摧毁了制造这种活性酶的能力。这种发生突变的动物,以及他们的后代,都携带这种基因,不能再制造抗坏血酸,他们必须依赖外部的抗坏血酸来源,以维持他们的生存。

数百万年之后,人类最终从这种有生物化学性残缺的动物进化过来。现代的人仍然受这种遗传缺陷的折磨(Stone, 1965)。目前所知,人类的所有种族都携带这种缺陷的基因,同时,正是这种遗传性的缺陷,从生物化学和生理学上,把人类和所有其他哺乳动物区分。 

过去50年,人类对抗坏血酸的需要一直看成是为获得“维生素C”的一种营养性或膳食性需要。这种致死的疾病,坏血病,起病于完全失去了外部的维生素C来源,一直认为是一种膳食性缺乏病或维生素缺乏症。最近有指出,这种人类对抗坏血酸的需求,是因肝脏遗传性缺乏一种活性酶—L古洛糖酸内酯氧化酶而引起的一种典型的遗传性疾病综合征的结果(Stone, 1966)。然后,坏血病,是产生于这种遗传性代谢异常的终极后遗症。这种遗传性疾病已经被命名为“抗坏血酸缺乏症”(HYPOASCORBEMIA)。坏血病的遗传病原学的概念,为建立一个完全没有旧的“维生素C”假说的,量化的人类生物化学和人类生理学,提供了一个重要和崭新的前景和更宽的远景。这种新方法的某些医学暗示是本篇的主题。

人类,某些猴子,天竺鼠和一种印度食果蝙蝠(Pteropus medius),是唯一所知的,不能在其肝脏制造抗坏血酸的哺乳动物。这几种哺乳动物是,失去外源性维生素C来源后,唯一受限甚至死于坏血病的哺乳动物。所有其他哺乳动物制造相当数量的抗坏血酸。人类肝脏提供这种重要的,生物化学活跃的分泌物的无能,令人类的生物化学,对比其他哺乳动物,处于一个明显的低级水平。其他哺乳动物应对生物化学压力,是增加抗坏血酸的制造,以维持其增加的需要。而人类的反应则是进一步耗竭这种存量本已很低的代谢物。在这些哺乳动物中,维持生化自稳态的一个重要因素是他们在受到压力的情况下,增加制造抗坏血酸的本能。

无数的多个世纪以来,人类的生理,已经变得适应很少的抗坏血酸摄入,因为其食物,即使是在最充足的时候,都从不能提供其肝脏本来制造和分泌到血流的抗坏血酸的数量。人每天可以获得以毫克算的抗坏血酸是幸运的。相同体重的哺乳动物每天合成的抗坏血酸是以克计算的。一只野外栖的黑猩猩(没有任何场合去适应古怪的人类饮食),消耗巨大体积的新鲜植物,已被估计是为获得每天4.5克的抗坏血酸(Bourne, 1949)。黑猩猩,可能和人一样,患有同样的遗传性缺陷。

随着火的发现和煮食的发展,曾是人类早期的相当丰富的抗坏血酸来源的新鲜肉和鱼,损失了这种重要的物质的多数,因为它对热加速的氧化非常敏感。反对食用其他昆虫和非脊椎动物剥夺了人类的另一丰富的抗坏血酸来源。重点是容易贮存的谷类作物的原始农业,提供的食物基本上是缺乏任何的抗坏血酸。对比其他哺乳动物,人类可以生存在如此低水平的抗坏血酸水平,是其粗壮和适应力的无言证据。人类的确生存进化了,但死于疾病、痛苦和死亡的数量一定是巨大的。

人类现在的生理,像这样,完成了一项很好的工作,能适应很低水平的抗坏血酸摄入,而不表现出显性的坏血病。然而,这不表示,所有许多依赖于抗坏血酸的生化活动维持在颠峰、最优化或甚至仅处于有效活动的边缘。人类可以患有生化坏血病而没有临床坏血病的征象。有证据表明,最少日摄入量“对长时间维持最佳健康或当机体受到常见的压力时,是满足不了身体所需的” (National Research Council, 1964a)。而人类什么时候不受到遇到压力呢?

因此,去推测(推测是我们唯一能做的,因为没有可得的医学文献的直接资料)人类生理的各个方面会对“完全纠正”这种存在已久的遗传缺陷做出怎样反应是很有趣的。“纠正”这个字用得不精确,通过“纠正”,意思是长时间给机体提供其肝脏本来将会制造的抗坏血酸的数量,如果这种突变没有发生的话(cf. Note in bibliography)

遗传缺陷的这种全面纠正只有在过去30年,自从可得到大量纯正的抗坏血酸后,才变得可能。通过依靠食物作为外源性抗坏血酸来源,是不可能实现全面纠正的。因为,食物抗坏血酸的极少含量以及人类消化食物体积的生理极限。没有任何人作过全面的研究,以测定人类长时间服用接近哺乳动物在正常和应激情况下合成抗坏血酸的数量的结果。自从发现抗坏血酸,30年来,有关抗坏血酸的数千份报告,其中只有极零散的资料提到哺乳动物合成抗坏血酸的数量。确定人类的大约的最优化水平的摄入量的分岐依然很大(National Research Council, 1964a)。在其他方面,无数的报告建立于发现预防显性坏血病的症状的最少摄入量的研究结果。像抗坏血酸这样一种有广泛和关键作用的物质,看来,有比仅预防坏血病更多的用途。而所有花费大剂量的研究时间所取得的,只是测定人类在长间内其生理机能如何适应这种强迫性的抗坏血酸最少摄入量。

作为坏血病综合征的膳食性原因的这种虚伪的观点和狭窄的概念的“维生素假说”,长期以来主宰医学思维,成为阻碍对抗坏血酸作有力和深入研究的很大的阻力。通过定义维生素为食物中的一种微量物质,过去30年的大部分研究者,在研究抗坏血酸对坏血病以外的其他疾病的治疗作用的时候,把它作为一种“微量”物质,使用如治疗坏血病的极小剂量水平。他们从没试图使用接近哺乳动物在对等的病理应急情况下合成抗坏血酸的大剂量。经过对这类医学文献的广泛评估,结合正准备出版一本有关此主题的书,作者的观点是,我们几乎没有触及抗坏血酸治疗潜能的表面。由于研究者集中于缓解一种微量的“维生素缺乏症”,以及忽视给予病人维持持续性的可能有治疗效果的最低基础量的血液肾上腺素浓度,导致在这项研究中,连续性和思维清晰的临床结果的缺乏。他们,当然没有在这个遗传性疾病概念中固有的,使用大剂量抗坏血酸的逻辑性和理论依据的优势。很清楚地,这个领域需要很多新的临床研究,但这种研究应规划在一个更宽的基础,也就是说,人只是另一种哺乳动物,他原始的对抗坏血酸的生理和生化需求和其他的哺乳动物是类似的。

现在所有有关人类的统计数据,如人均寿命,某种疾病的发病率和死亡率,都是从所谓“正常”的人口获得的数据所得出的结果。然而,这些正常的“人口”,就整体而言,在其一生以及他们的父母、祖父母,以及所有祖先的一生中,都患人这种“未纠正”的遗传疾病。这种“正常”人口所摄入的抗坏血酸量,从遗传疾病的概念来判断,大概仅达到所需要的最少摄入量的边缘之下,而大部人口,某些时候甚至在其一生中,即使以“维生素”标准来衡量,都属于低水平。现已清楚,在坏血病状态,对感染的抵抗力更低下。如果从婴儿期开始,这种遗传性疾病就被连续完全纠正,对这些人口的患病率、死亡率和人均寿命的统计数据将会出现什么变化?我们称为“正常”的人口,当对比那些被完全持续“纠正”的个体,可能最终被发现“非常不正常”。 

我们刚提到从婴儿开始“纠正”这种遗传疾病,但,对这些出生前的遗传疾病如何“纠正”,现已认识到,妊娠是一个生化性应急反应,需要更多的抗坏血酸,而在现在的维生素理论计算下,增加的摄入推荐量为:每日70~100毫克(National Research Council, 1964b)。通过全面“纠正”这种遗传疾病,给予准妈妈在同样条件下哺乳动物合成抗坏血酸的数量,会孕育出更好、更健康的婴儿同时使孕妇有更少的分娩困难及更少机会流产吗?很久以来,就已知道坏血病在天竺鼠的母体和胚胎会产生有害的改变,导致高比率的流产(Harman and Gillum, 1937; Harmon and Warren, 1951; Ingier, 1915; Kramer et al., 1933)。这里也有更大的想象空间,并值得进行更多的试验。

胶原蛋白,这种重要的组织蛋白的合成,是一个依赖抗坏血酸的过程。胶原蛋白是一种支撑性和结构性组织成分,构成约三分之一的身体蛋白质。由缺乏抗坏血酸造成的,这种至重要的生化合成的紊乱,引起坏血病的某些最痛苦的症状。边缘水平以下的抗坏血酸摄入,足以预防有害的坏血病急性反应。但远少于长时间维持胶原蛋白合成于最优化水平所需,可能是机体走向形成胶原蛋白疾病,关节病,风湿性疾病,甚至衰老过程的道路的引发机制。在所有这些生物化学应激反应的条件下,身体对抗坏血酸的需求都是增加的,而体内存在的抗坏血酸水平是很低的。最近有证据显示(Steven, 1965),风湿性病变的组织的胶原蛋白的结构和正常的胶原蛋白的结构是有区别的。通过长期(一生当中)保持胶原蛋白合成和修复在最优化水平,而完全“纠正”这种遗传性疾病,可能会令机体对风湿性疾病有高度的抵抗力。这种新概念为在这些疾病的治疗中使用每天25~50克或更多的抗坏血酸提供了理论依据的基础。过去30年,许多以“维生素”水平的抗坏血酸治疗风湿性疾病的研究的报告指出,没有取得预期的效果。但,没有任何连续使用接近完全“纠正”量的抗坏血酸的研究报告。只有在病毒性疾病领域的治疗,抗坏血酸被以这样的幅度的量用于治疗。而得知抗坏血酸是强力、无毒的杀病毒剂已很久(Amato, 1937; Holden and Molloy, 1937; Holden and Resnick, 1936; Jungeblut, 1935; Kligler and Bernkopf, 1937; Langenbeck and Dnderling, 1937; Lojkin, 1936; Lominski, 1936; Martin, 1940)。只有使用在接近或超过这些“纠正”的水平,才有临床成功的连续性报告(Greer, 1955; Klenner, 1949, 1951, 1952, 1953)

在衰老过程中,胶原蛋白是头等重要的。作为皮肤、血管和骨骼肌系统的主要支撑组织蛋白,因衰老而引起的这种蛋白质的任何改变都将有广泛的身体效应。在影响身体衰老的生物化学方面,胶原蛋白发生不间断和重要的反应,这种影响在其他身体组织是未发现的。在衰老过程,胶原蛋白将失去渗透膨胀能力。并将因此导致一种弹性的改变。这种胶原蛋白的酸溶解性减少,以及,随着老化的进行,变得更加抵抗胶原酶的消化(Kohn, 1963)。人类肌腱胶原蛋白的膨胀能力的最大退化,出现在30~50岁之间,在达到成熟期之后出现。由衰老而发生在胶原蛋白的改变,已被认为归功于分子间的交联,并因组织分子间的紧密联系,增加组织的硬。胶原蛋白的交联,以及加速这种交联过程的因子,尚未不清楚。辅酶Q, 被认为参与这个过程(Bjorksten, 1962)。这是一个自然发生的长链,是O-儿茶酚的替代衍生物,这个衍生物如氧化,可形成交联因子。这个蛋白的另一交联反应是由于包含在这些链中的硫氢基团的氧化结合,在这条肽链的一个稳定的双硫键交联的形成。所有这两个氧化反应都可以被完全“纠正”的个体的组织里的持续的高浓度高度还原的抗坏血酸抑制。而且,可能,伴随的衰老过程亦可能会被抑制。在一份讨论妊娠纹可被抗坏血酸抑制的临床试验的报告里,因为改善了的胶原蛋白合成和维护,McCormick (1948)作了下述有关抗坏血酸的倡导声明:“今天的年青女士,将可借助一种真正的内源性化妆品,通过一种膳食方法,同时是可行和友善的,避免她们年青的组织的弹性的过早失去”。关于衰老现象的一种全新的观点已被这种遗传概念提供,对其进行一些研究是可行的。数百万年来,第一次有可能去完全“纠正”这种遗传缺陷。 

出血很久以来一直被认为是坏血病的特异性病征。这是依赖抗坏血酸的胶原蛋白在血管系统产生有缺陷的结构性组织蛋白的另一紊乱的结果。在血管系统,完全的“纠正”应该可以产生这样一个人,他的动脉、静脉和毛细血管,在机械强度和对抗血流的生理压力方面,是最佳的。因而,更少可能出现物理和化学性损伤和出血。通过终生服用足够大量的抗坏血酸,这种遗传缺陷的长期的“纠正”,将对心脏病、心血管病和中风的发病率有惊人的效果。 

在癌症中,在最优化水平的胶原蛋白合成的维持,可以提供这样坚韧的组织基质,围绕在任何正在生长的癌细胞周围,这样,这些癌细胞就会被牢牢“锁死”,不能向外突破,以进一转移(McCormick, 1954, 1959)。而且,抗坏血酸有强力的解毒作用,以“纠正”这种遗传缺陷的高水平的抗坏血酸摄入,对致癌物对组织的作用将有肯定的抑制(Warren, 1943)。哺乳动物接触致癌物的反应是增加抗坏血酸的合成(Boyland and Grover, 1961)。而在人类,癌症的激引发抗坏血酸水平的巨大赤字(Antes and Molo, 1939; Gaehtgens, 1938; Griebel, 1939; Kudlac and Storck, 1938; Schneider, 1938; Spellberg and Keeton, 1939; Vogt, 1939)。在癌症治疗的临床试验中,已有煽动性的结果,但,研究者从未给予每日多于1克或2克的抗坏血酸,虽然这个数量可以缓解“维生素”不足,但远低于可纠正“这种遗传缺陷所需。这些研究者没有给予接近哺乳动物在同等应急条件下将会合成的抗坏血酸的量。因而,在他们的病人中,从未能再现典型的哺乳动物的生化反应。癌症治疗是另一领域,在这里,这种新的遗传概念的应用,为各种临床试验,使用巨大的每日剂量,提供了更清晰的见识和新的理论依据。

这些只是许多来自坏血病的遗传病源学的概念的合理推测的少数。而人类为维持生化内环境的稳定而对抗坏血酸的需求是其中之一。讨论主要限于其中一个抗坏血酸密切关联的生化系统。因为这篇文章的实质是想促进沿着这个方向的思考。作者将对这个问题和其他疾病在另一本正在准备的书作更深的论述。

在任何建议的临床试验的纠正“剂量,还有一个”股息分红“应该提及,就是,这些剂量的服用不会对参与者带来危害。抗坏血酸可能是已知的有同等生理活性的物质当中的最小毒性的一种。应分隔在一天的不同时间服用,以模似哺乳动物在其肝脏的连续合成。可以口服或静脉给药(缓冲至合适的PH值)。这里有足够的进化原因以支持其完全缺乏毒性。生物体在无限漫长的时历史上,一直接触相当高水平的抗坏血酸。这个可从现在的所有的生物形式,从最简单的到最复杂的得到判断;如果,抗坏血酸曾有任何毒性,对生物的生存造成损害,它早应被进化过程所淘汰。

希望这篇文章的出版,在上述的和其它医学领域,引发更广和更深入的思考。尤其是,认识到这种事实,在生化应急的情况下,普通哺乳动物为维持内环境稳定而增加抗坏血酸的合成的生化反应,也适用于人类。外源性抗坏血酸不应该被假定为只是专用于坏血病的有限的微量物质。人类生理的许多长期的生化反应的最优化的维持,可能需要其他哺乳动物合成抗坏血酸的同等数量。

说明

作者已连续服用,每天3~5克的抗坏血酸,超过10年(他估计的成人的肝脏在应急情况下,合成抗坏血酸的数量)。在应急情情况下(接近致命的外伤),这个数量增加到每日20~40克,连续几个月。在这十年,他没有患过任何其他疾病(连一次普通的感冒也没有)以及享受充满活力的健康。

小结

最近已知道,人类对抗坏血酸的需要以及,坏血病这种病,是由于一个控制一种肝酶—L-古洛糖酸内酯氧化酶的基因的缺陷,而引起的一种典型的遗传疾病综合症的结果。这种活性酶在肝脏的缺乏,阻碍了人类合成自己的抗坏血酸,而这种合成几乎在所有哺乳动物进行。这种遗传性疾病已被命名为抗坏血酸缺乏症(HYPOASCORBEMIA)。这种坏血病的遗传病原学的新概念给出了一个更广宽的前景,同时开创了过去50年或微量“维生素”假说所没有的远景。自从可获得大批量的抗坏血酸之后,人类的这种遗传疾病的“纠正”已变得可能。“纠正” ,意思是长期服用人类肝脏本来合成的抗坏血酸的数量,如这种遗传缺陷没有发生的话。在应激情况下,哺乳动物很久以来就利用增加肝脏生物合成抗坏血酸,以维持生化内环境稳定。这种遗传疾病阻碍了人类利用这种哺乳动物的生化保护机制。为完全“纠正”这种疾病,提供足够、合适的外源性抗坏血酸,只是复制一种正常的哺乳动物生化反应。讨论了这种遗传疾病的完全“纠正”的医学暗示以及,从可得的贫乏的医学文献,推测这种完全“纠正”,对风湿性疾病,心血管疾病,中风,癌症和衰老过程的影响。这篇文章只是一个恳求,希望获得更多的这个新概念开启的医学潜能的思想以及,以这个遗传疾病观点为理论基础的更多的临床试验。

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received on 14 VIII 1966

 

From Acta Geneticae Medicae et Gemellologiae, Volume 16, Number 1, 1967, pp. 52-60