“hallmarks of cancer” and in the year 2000, Douglas Hanahan and Robert A Weinburg produced a list of six separate biological manifestations that lead to cancer growth [9]. Every cancer must, according to the two researchers, resist cell death, sustain proliferative signaling, evade growth suppressors, activate invasion and metastasis, enable replicative immortality and finally induce angiogenesis [9].
Tumor-Associated Macrophages, Inflammation and Pathogenesis of Hepatocellular
Carcinoma | OMICS International
https://www.omicsonline.org/open-access/tumorassociated-macrophages-inflammation-and-pathogenesis-of-hepatocellular-carcinoma-1747-0862-1000132.php?aid=33381
带你走近癌症的十大特征
2019-01-06 17:00
导读
加州大学旧金山分校生物化学系激素研究所的Robert A. Weinberg博士在2000年在Cell上发表了《The hallmarks of
cancer》一文，详述肿瘤的六大特征。几乎研究、关注肿瘤的每一个人都会认真阅读这篇经典文献。2011年3月4日，原作者又在Cell上继续发表了题为《Hallmarks
of Cancer: The Next Generation》的文章，对新世纪以来肿瘤特征的研究又做了一次总结，将肿瘤的特征扩充至十种。堪称是肿瘤研究的经典。
今天小编就带领大家来一起了解一下肿瘤专家对癌症归纳的十个生物学特征，知道了这些，也许我们就能更理性的面对癌症了。
文章概要
癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，是人们身体的原有的细胞；并非像细菌病毒一样外来入侵的病原体。癌细胞与正常细胞的区别是它的基因结构和功能发生了变化。这种变化主要表现为六大基本特征，包括：
维持机体的细胞增殖信号
逃避机体的生长抑制信号
抵抗细胞程序性死亡
促使细胞进入无限复制
诱导肿瘤血管生成
激活肿瘤细胞侵袭周围组织和远处转移
而这六大特征的背后其实是肿瘤细胞的基因控制，具体说是两点：
肿瘤细胞基因不稳定性产生的遗传多样性（突变）
炎症反应也对六种特征的形成发挥重要作用
过去十年中，随着肿瘤学研究的推进，人们逐渐注意到癌症发生发展中普遍存在的现象，分别是：
肿瘤细胞的能量代谢不同于正常细胞
肿瘤细胞的逃避机体的免疫监测
除特定的癌细胞之外，肿瘤的发生发展还存在一个另一个尚在研究中的特征：
“肿瘤微环境”
即一系列被肿瘤组织细胞利用分子机制招募的正常细胞，形成一个特定的适合癌细胞生存发展的条件。
图 1 ↓ 肿瘤细胞的六大基本特征
1
持续增殖
在人体中，倘若一个细胞想要生长，必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就像军队中的令行禁止一样。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的健康。
肿瘤组织和细胞则破除了这一内在平衡，通过释放大量生长相关的信号因子或者细胞表面表达过量的接受生长信号的受体等，进行持续不断的扩增性生长。
首先，癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可以自行其是的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。通过旁分泌的方式，释放大量作用复杂的细胞因子作用于自身或附近的其他肿瘤细胞。
比如，科学家发现在神经胶母细胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板 源生长因子）和TGFα（肿瘤生长因子α）的能力。
图2 ↓ 旁分泌机制
其次，癌细胞还会大量表达表面信号接收器分子---“受体”，这样就可以富集周围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态。癌细胞表面表达的受体或其下游的信号因子可以发生结构变化，从而导致增殖信号被强化。
此外，癌细胞还会分泌各类信号分子改造它周围的正常细胞给它提供帮助，或者招募一些帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞等，发出信号刺激它们提供各种生长因子协助自己生长分化。
2
逃避生长抑制
人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。它们如同看家护院的“爱犬”。一般情况下，这些“爱犬”会检测细胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：要么继续生长分化，要么使之丧失生长分化能力进入静止，对于一些衰老或异常的细胞则下达令其“自杀”的指令。
对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘，不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监控。他们主要策略就是通过基因突变使得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。
人体内有两种关键“爱犬”因子，它们分别是RB和TP53蛋白，这两类调控信号就像细胞的两个“看门人”，RB负责接收来自外部的生长抑制信号，TP53则主要调控来自细胞内部的异常增值信号。统计显示大约超过50%的人类癌症中发现TP53蛋白的失活。
3
不发生衰老或凋亡
细胞衰老和凋亡几乎是所有细胞的宿命，而逃避细胞衰老和凋亡则几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。
在培养细胞和动物实验过程中发现，癌基因（促进细胞增值的一类基因）信号水平水平高表达的细胞往往会进入衰老的状态；而癌基因低表达的细胞则可以避免衰老并保持增殖状态。这也许是正常细胞进行自我防御避免发生癌症的中心机制。
肿瘤细胞中癌基因信号强度长期高于一般增殖水平，却低于抑制增殖的水平之间，由此获得了长期增值不衰老的能力。
图 3 ↓ 癌基因表达与细胞增值的平衡关系
有的肿瘤细胞干脆使其衰老或凋亡的信号通路直接失效，从而使细胞可以适应高水平的致癌信号。
4
具有无限的复制潜力
在细胞体外培养实验中，人们观察到，大多数正常细胞仅有60次左右的分裂能力。科学家已经证实，细胞的分裂能力与染色体末端的一段数千个碱基的序列有关。这段序列称为端粒，每经一个分裂周期，这段序列就会减少50～100个碱基，随着分裂次数的渐多，端粒变得越来越短，后果就是其无法再保护染色体的末端，染
色体也就无法顺利复制，进而导致细胞的衰老死亡。
所有类型的癌细胞都有维持端粒的能力。这种能力主要是过量表达端粒酶实现的。端粒酶为端粒末端添加新的碱基，以保证端粒不会因染色体的多次复制而缩短。
5
诱导肿瘤血管生成
血管是细胞获得氧气和营养物质最重要的“粮道”。这个“粮道”对于细胞正常生长并良好地行使其功能是如此重要，以至于一个细胞与其最近的毛细血管的距离不能超过100微米。
促进和抑制血管生成的信号分子通常处于“势均力敌”的平衡状态。 癌细胞获得持续的新生血管形成能力就是通过打破这种平衡状态开始的。
科学家们在许多类型的肿瘤当中发现，一些促进血管形成的信号分子如VEGF（血管内皮生长因子)和FGF（成纤维细胞生长因子）的表达水平远高于相应的正常组织。
6
侵袭周围组织和远处转移
人体中的正常细胞除了成熟的血细胞外，大多数需要粘附在特定的胞外基质上才能存活并正常行使功能，比如上皮细胞及内皮细胞，一旦脱离细胞的胞外基质则会发生细胞凋亡。
将这些细胞粘附在胞外基质或互相粘附在一起的分子称为细胞粘附分子，它们如同“锚”把船固定在港口一样发挥着锚定的作用。
E-钙粘素是
目前研究最深入的细胞粘附分子之一。它在上皮细胞中广泛表达，而在大多数上皮细胞癌中则发现E-钙粘素活性的丧失。科学家们认为E-钙粘素在上皮细胞癌中发挥着广泛的抑制癌细胞侵袭和转移的作用。它的活性的丧失标志着癌细
胞在获得第六种武器的道路上迈出了重要的一步。
7
免疫逃逸
无论是固有免疫还是适应性免疫系统在肿瘤清除中都起着重要的作用。
而实体肿瘤却都具有不同的逃逸人体免疫系统监视的功能，从而确保它们不被免疫细胞如T细胞，B细胞，巨噬细胞和自然杀伤细胞的杀伤和清除。
在结肠癌和卵巢癌患者中，那些体内含有大量CTLs和NK杀伤细胞的病人状况要比缺少这些免疫细胞的病人好得多。而在那些具有高度免疫原性的癌细胞中，它们通常会通过分泌TGF-β或其它免疫抑制因子来使人体的免疫系统瘫痪。
8
调控细胞代谢
即便在有氧气的条件下，癌细胞也会通过调控，使其能量主要来源于无氧糖酵解的代谢方式，这被称为“有氧糖酵解”。
目前已经有研究证实了在神经胶质瘤和其它种
类的癌细胞中，异柠檬酸盐脱氢酶功能上的突变也许和细胞能量代谢方式的改变有关，它能提高细胞中氧化物的含量从而影响基因组的稳定性，还可以稳定细胞中的HIF-1转录因子以提高癌细胞的血管生成和浸润能力。
9
基因易突变
肿瘤复杂的发生过程可以归根于癌细胞基因的不断突变。
在需要大量基因突变来诱导肿瘤发生时，癌细胞常常会提高其对可诱导基因突变物质的敏感性，从而加快它们 基因突变的速度。
尽管在不同类型的肿瘤中基因突变的种类不同，但都发现大量修复基因组DNA的功能缺失了。提示我们肿瘤细胞的一大重要特征就是固有的基因组不稳定性。
肿瘤化疗和靶向药治疗过程中产生的各种耐药现象，也可以用肿瘤细胞基因易突变进行解释。
10
炎症反应
在过去数十年中，大量的研究证实了炎症反应（注：主要由固有免疫细胞引起）和癌症发病机理之间的关系。
炎症反应可为肿瘤微环境提供各种生物激活分子，例如包
括生长因子（可维持癌细胞的增殖信号）、生存因子（可抑制细胞死亡）、促血管生成因子和细胞外基质修饰酶（可利于血管生长，癌细胞浸润和转移）、其它诱导信号（可激活EMT和癌细胞的其它一些特征）。
此外，炎性细胞还会分泌一些化学物质，其中ROS可以加快临近癌细胞的第九特征---基因突变，加速癌症的恶化过程。
图4 ↓ 新发现的肿瘤特征及其产生原因
2006年，WHO证实将癌症明确定义为可控慢性疾病。
2011年，WHO进一步指出，癌症40%可预防，40%可治愈，20%可长期带瘤生存
癌症与其他慢性疾病一样，有特征、可防治，得了癌症并不可怕
http://www.sohu.com/a/287078426_742465