聪明的乙肝病毒 The Smart Hepatitis B

 

乙型肝炎病毒(HBV)是一种具有高度传染性的致病菌,已感染人类1500多年(Zhou and Holmes, 2007)。尽管迄今已有30多年的预防性疫苗问世,乙肝病毒仍然是最普遍的健康问题之一,全世界约2.4亿人慢性感染,每年有60多万人死亡(世卫组织,2015年)。目前的治疗方案包括干扰素-α(PegIFN-α)和核苷类似物(NAs)。这两种抗病毒治疗都不能消除病毒,而且大多数患者在停药后很容易复发。


HBV是hepadnaviridae家族的原型,并已进化出一种独特而成功的复制策略,使其在受感染宿主的肝脏中无限期持续存在。在肝细胞感染后,HBV基因组转位到细胞核,其松弛的环状部分双链DNA被转化为共价闭合环状DNA (cccDNA)分子。cccDNA是合成6个共终端mRNA转录本的模板(Tuttleman et al., 1986;西格和梅森,2000年)。其中一种转录物被称为基因组前RNA (pre-genomic RNA, pgRNA),是基因组复制和编码核心和聚合酶蛋白的模板。转录本的翻译发生在细胞质中,随后pgRNA被包裹成核心颗粒(Levrero et al., 2009)。在核心粒子内,病毒聚合酶通过逆转录pgRNA模板,引导基因组的负DNA链的合成,然后作为正DNA链合成的模板。然后将包含DNA基因组的成熟核心颗粒包裹并释放或循环回核,以补充cccDNA池(Tuttleman et al., 1986)。HBV的持续感染依赖于被感染肝细胞细胞核中cccDNA库的稳定维持和正常功能。慢性HBV患者在自然史的不同阶段可发现不同水平的cccDNA。在HBeAg阴性患者或非活性携带者中,cccDNA转录水平比HBeAg阳性患者低10倍左右,而在病毒复制缺失或极低的情况下,cccDNA水平可以检测到(Werle-Lapostolle et al., 2004;刘等人,2013)。

 

正在研制的抗HBV药物


cccDNA抑制剂:Blumberg是唯一一个发现HBV cccDNA第一个小分子抑制剂的小组,该药物现已被高度激活,并被授权给Arbutus Biopharma进行进一步开发。
 

衣壳抑制剂(Capsid Inhibitors)“YES激酶”抑制剂:它使用高通量筛选和计算机建模来设计和生产靶向药物,包括乙型肝炎的衣壳抑制剂和肝癌的“YES激酶”抑制剂。


免疫系统激活剂:通过激活受感染的肝细胞自身的免疫系统来发挥作用,这在动物研究中已经被证明是有效的。


天然抗病毒药物:从广泛收集的天然产品中筛选出了数千种植物和真菌提取物,并鉴定出两种对HBV具有潜在活性的新线索。

 

Drugs currently in development at the Blumberg Institute

cccDNA Inhibitors: Blumberg is the only group to identify the first small molecule inhibitor of HBV cccDNA, which has now been made highly active and is licensed to Arbutus Biopharma for further development.

Capsid Inhibitors, “YES Kinase” Inhibitors: It is using high-throughput screens and computer modeling to design and produce targeted drugs that include capsid inhibitors for hepatitis B and “YES kinase” inhibitors for liver cancer.

Immune System Activators: It has developed a new HBV drug that works by activating an infected liver cell’s own immune system, which has been shown to be effective in animal studies.

Natural Antiviral Agents: It has screened thousands of plant and fungal extracts from our extensive Natural Products Collection and identified two new leads that show potential activity against HBV.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

REFERENCES

1. http://www.hepb.org/blog/is-a-cure-for-hepatitis-b-coming-experts-say-yes/

2. https://www.researchgate.net/figure/Structure-comparison-of-HBV-and-BNC-HBV-envelope-is-composed-of-a-lipid-bilayer-and_fig3_320764622

3. T-cell exhaustion in chronic hepatitis B infection: current knowledge and clinical significance | Cell Death & Disease https://www.nature.com/articles/cddis201542