二十二碳六烯酸(DHA):现代人脑的一种古老营养素

现代人类已经在饮食中使用预先形成的二十二碳六烯酸(DHA)的主要来源进化。人类进化的一个重要转折点是从沿海海产品和内陆淡水资源中发现高质量,易消化的养分。岸上居民对海产品的多代开发恰逢大脑皮层中灰质的迅速膨胀,这是现代人类大脑的特征。 DHA分子具有独特的结构特性,似乎为各种细胞膜功能提供了最佳条件。这对灰质是特别重要的,灰质是富含膜的组织。 DHA的重要代谢作用最近被确定为resolvins和protectins的前体。 DHA的基本来源是海藻;因此,它被发现集中在鱼类和海洋油中。与藻类和高等植物中的光合细胞不同,哺乳动物细胞缺乏从头合成α-亚麻酸(ALA)所需的特定酶,所述α-亚麻酸是所有ω-3脂肪酸合成的前体。人类ALA中DHA的内源性合成比以前假设的要低得多且有限。在现代西方饮食中过量摄入ω-6脂肪酸进一步取代了膜磷脂中的DHA。一项新兴研究正在探索DHA在神经发育和预防神经精神和神经退行性疾病中的独特作用。随着鱼油或藻油的补充,DHA越来越多地被添加回食物供应中。

关键词:二十二碳六烯酸,DHA,ω-3脂肪酸,n-3脂肪酸,脑进化,红细胞磷脂,藻油,鱼油,营养补充

DHA和细胞膜磷脂


动物细胞膜由薄的双层磷脂组成,其在整个细胞上是连续的。细胞膜的关键功能可以分为(1)膜流动性的维持,(2)配体与受体的结合,(3)细胞信号传导和基因表达,(4)类花生酸和类二十二烷合成[42]。掺入细胞膜的主要多不饱和脂肪酸是长链多不饱和脂肪酸; AA,dihomogammalinolenic acid(dGLA),EPA和DHA [43]。细胞膜磷脂中脂肪酸的类型和分布根据细胞类型而不同[44]。

实验和进化证据支持DHA在细胞膜中的独特作用的概念。 Salem等人。 [45]报道,烃链中单个双键的损失显着改变了膜的性质。与DPA(22:5 n-6)相比,DHA(22:6 n-3)的计算机化三维能量最小化结构证明DHA中的最终双键(DPA n-6中不存在)使分子成为可能。采取略呈螺旋状(螺旋状)的结构[5]。该特性被认为为膜提供了一定的分子顺序或“流动性”,这可能是最佳功能所需要的[46]。

最近的磷脂双分子层的动态模拟已经证明,与其他脂肪酸相比,当存在DHA时,膜柔韧性增加。费勒等人。 [47]证明了磷脂中DHA的100多种替代可能配置。在流体中,分子不断变化,当延伸时,它采取扭曲的螺旋构型,但通常采用“发夹”形状,其中末端末端背面折叠靠近双层。在分子动力学研究中显示了这些性质,导致更高柔性的膜对机械应力的敏感性低于饱和脂肪酸[48]。其他建模研究表明,与DHA相比,较少不饱和的花生四烯酸的较低熔点与液体紊乱增加有关[49]。与饱和脂肪酸相比,不饱和链与更薄,更具渗透性的膜相关,水渗透性增加[50]。胡贝雷[48]推测膜磷脂中长的高度不饱和的DHA链可促进疏水区域的溶剂化,以利于G-偶联膜蛋白如视紫红质。

 

这些最近在理解高度不饱和DHA分子在膜磷脂中的影响方面取得的进展促使人们猜测它可能作为细胞的代谢“起搏器”起作用,并可能通过影响基础代谢率来影响整个生物体的代谢。 [51]。该理论由Turner等人测试。 [52],他们证明了Na + K + ATP酶(钠 - 钾泵)的高分子活性与来自周围磷脂的脑膜,心脏和肾脏组织中DHA的膜浓度呈正线性关系。哺乳动物和鸟类。此外,在哺乳动物大脑中发现最高浓度的DHA,因为泵的活性最高。这是非常重要的,因为钠 - 钾泵占基础代谢率的约20%,但约占脑中能量利用的60%。

Brenna和Diau [53]发现大脑DHA水平在高能量组织中最高。他们证实了脑组织中DHA水平与葡萄糖摄入细胞的局部脑代谢率之间的直接线性关系(r2 = 0.68,p = 0.003)。随着细胞代谢水平的增加,其副产物,氧化应激也会增加。 Brenna和Diau认为这些观察结果与DHA在细胞膜中的关键结构作用一致,也可能是DHA在氧化应激调节中的代谢作用。总之,这些发现可为DHA在代谢综合征和神经退行性疾病过程中的有益作用提供生化基础。

膜磷脂中DHA侧链的物理性质似乎影响细胞信号传导。一种广泛的机制可能是通过对G蛋白偶联受体的影响,这是一种跨膜蛋白,它结合细胞外部的信号分子并激活细胞内的第二信使。 G蛋白通过改变动作电位(电脉冲)的阈值,幅度和持续时间来调节钠和钾通道。 G蛋白与α-和β-肾上腺素能,多巴胺能,5-羟色胺能,谷氨酸,毒蕈碱或乙酰胆碱能受体偶联。 G蛋白还调节磷脂酶A2(PLA2)的活性,磷脂酶A2是靶向磷脂的Sn-2位置的多不饱和脂肪酸的酶。

 

在对细胞或局部组织稳态的任何威胁期间,PLA2刺激20C脂肪酸的磷脂释放。释放的主要脂肪酸是花生四烯酸,但EPA和dihommo-gamma亚麻酸(dGLA或20:3n-6)也可以释放,视情况而定。 AA通过氧化代谢成极其有效的,短程的,激素样的炎症信号分子,其特征在于它们的高代谢转换并且统称为类二十烷酸。两个主要的氧化酶家族将20C脂肪酸转化为它们各自的类二十烷酸:(i)前列腺素(例如,PGE2)和血栓烷的环加氧酶(COX),和(ii)白三烯的脂氧合酶(LOX)(例如,LTB4) )和脂氧素。源自花生四烯酸底物的那些类二十烷酸在促炎和促血栓形成信号传导活性方面通常比来自EPA和dGLA的那些更有效。例如,PGE2和LTB4诱导促炎细胞因子的产生和分泌,特别是白细胞介素IL-6和IL-1β以及肿瘤坏死因子(TNF)[54]。最近发现的PGE2诱导的IL-6产生机制是通过直接激活核转录因子κB(NF-κB)[55]。

NF-κB是一种存在于免疫细胞(特别是B和T淋巴细胞)细胞质中的蛋白质。在其潜伏形式中,它与抑制蛋白(IκB)结合,但在被诱导物激活后,IκB被降解并且NF-κB被释放。它迅速进入细胞核,在那里它上调许多促炎介质的基因表达,如细胞因子IL-2,IL-6和IL-8。这些事件在本地介导一系列炎症过程,如果以足够的数量生成,则系统地介导。 NF-κB活化对氧化应激极为敏感。例如,作为代谢活性的天然副产物的活性氧物质(ROS)水平升高,通过IκB的降解激活NF-κB。这种机制可以被抗氧化剂[56]和DHA抑制。

 

DHA通过多种机制是NF-κB的有效调节剂[57]。 DHA本身被证明可直接抑制NF-κB活化[58]。用细菌LPS和干扰素刺激的小鼠巨噬细胞增加了一氧化氮(NO)的产生。用各种多不饱和脂肪酸预处理证明DHA对NO产生具有显着的剂量依赖性抑制作用。此外,DHA通过将细胞内谷胱甘肽上调至足够高的水平以有效平衡氧化应激来阻止NF-κB的活化。值得注意的是,DHA的这些抗炎作用是通过增加细胞内抗氧化剂的可用性来介导的。

DHA的间接机制包括通过其氧化成有效的信号分子,resolvins和保护素来调节抗炎作用,统称为docosanoids。在组织应激条件下,EPA和DHA都可以从磷脂中释放出来,转化为“分辨相互作用产物”,称为resolvins [12]。已经鉴定了两种不同的resolvin分子用于EPA(E1和E2),四种用于DHA(D1-D4)。通过LOX酶发生氧化。在局部组织炎症期间,血管壁中的细胞通过15-LOX将DHA转化为17S-HDHA。该分子从血管细胞分泌并被邻近的嗜中性粒细胞吸收,通过5-LOX转化为其D系列resolvins家族。 resolvins的作用类似于从花生四烯酸和EPA底物氧化的脂氧素的作用,因为它们主动促进炎症过程的消退。已知的抗溶栓机制包括下调NF-κB和从炎症部位去除中性粒细胞[57]。

 

除了resolvins,DHA最近被发现作为新发现的docosanoid的前体,称为protectin,或神经保护素,当它在中枢神经系统中发现时。 Protectin由外周血单核细胞和CD4细胞在氧化应激反应中合成,并已在神经元,星形胶质细胞,外周血和肺组织中发现[12]。作为第一个保护蛋白,当在神经组织中发现时,它被指定为D1或NPD1 [59]。 NPD1通过减少促细胞凋亡和促炎信号传导诱导神经再生,减少白细胞浸润并通过衰老维持体内平衡[60]。 NPDI由氧化应激诱导并保护视网膜和神经细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡。已经涉及许多机制,包括抑制IL-1β诱导的COX刺激[61]。 NPD1的发现为一系列神经退行性疾病提供了新的治疗机会,例如阿尔茨海默病。它还为DHA提供了令人兴奋的潜力,有助于延缓或减少衰老过程中“正常”的认知衰退[62]。

DHA还与其他神经保护因子有关。喂食富含DHA的饮食的小鼠在纹状体中具有显着更高水平的脑源性神经营养因子(BDNF),该区域涉及帕金森氏病[63]。与对照小鼠相比,断奶后喂食omega-3缺乏饮食4周的小鼠纹状体DHA和BDNF水平降低[64]。包括BDNF在内的神经营养蛋白家族是神经发生不可或缺的一部分,但也有人建议它们在衰老期间继续长期维持神经元的功能,形状和可塑性,特别是在高电气区域[65]。

旨在证明DHA有效预防与年龄相关的认知衰退的研究迄今已显示出有希望的结果,尽管并非所有研究都成功证明其疗效。 Yurko-Mauro等人在美国有485名记忆缺陷的志愿者中。 [66]证明,与配对相关学习任务的对照组相比,900 mg /天DHA治疗24周后有显着改善,这是一项视觉空间测试,是一组神经心理学测试(CANTAB)的一部分(p <0.02)。约翰逊等人。 [67]在美国49名老年妇女中,与安慰剂相比,口服流畅性评分(p <0.03)显着改善了800 mg /天DHA 4个月。此外,当DHA与叶黄素(12mg /天)组合时,记忆和学习速率显着提高。

 

系统评价未能发现DHA在正常衰老过程中对认知能力下降的影响,但作者没有包括心理学数据库的搜索,只发现了一项基于他们评估的队列研究[68]。 Dangour等人最近的RCT。 [69]在867名年龄较大的健康成年人中,假设有与年龄相关的认知能力下降的风险,在24个月后对500mg /天DHA + 200mg /天EPA对认知功能没有显示出效果。这是由于意外发现对照组没有表现出预测的与年龄相关的认知能力下降。实际上,在研究期间,两组均未出现明显认知下降的迹象。因此,各组之间的差异需要干预来证明认知功能的显着改善,而不是认知功能的预期维持,这是一个非常不同的研究问题。 Dangouret al。 [70]已经反映了可能的设计问题,这些问题可能会导致这类大型队列预防研究的结果。 DHA在预防与年龄相关的认知能力下降方面的药理学或营养学作用的证据仍然是一个新兴和有希望的研究领域。

 

参考文献

Docosahexaenoic Acid (DHA): An Ancient Nutrient for the Modern Human Brain
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3257695/

 

Resolvins和protectins:介导炎症的解决方案

炎症的消退历来被视为被动过程,其发生是由于促炎信号的撤回,包括脂质介质如白三烯和前列腺素。因此,大多数抗炎药传统上主要靶向在炎症发作时起作用的介质途径。直到最近才确定炎症消退是一个具有一组独特化学介质的活跃过程。一些临床和流行病学研究已经确定了多不饱和脂肪酸(PUFA)对多种炎性疾病的有益作用,但没有机械解释这些有益效果。 Resolvins和protectins是最近发现的由ω-3 PUFA前体产生的分子,可以协调模型系统中炎症的及时消退。促分解介质的失调与长期炎症的疾病相关,因此设计天然存在的促分解介质的药理学模拟物为药物设计提供了令人兴奋的新靶标。该综述描述了这些新型脂质介质的发现和合成,它们的受体和作用机制,并总结了迄今为止已揭示在疾病状态中的resolvins和protectins的作用的研究。

本文是关于炎症解决方案中调解员和受体的主题问题的一部分。要查看此问题,请访问http://www3.interscience.wiley.com/journal/121548564/issueyear?year=2009

关键词:炎症,resolvin,protectin,分辨率,鱼油

Resolvins and protectins: mediating solutions to inflammation
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2785519/


DHA可逆转活化小胶质细胞炎症标志物

炎性小胶质细胞激活涉及一些神经系统疾病和病症,如阿尔茨海默病和脊髓损伤。请参阅早期博客文章胶质细胞和小胶质细胞在年龄相关的神经退行性疾病中的关键作用和阿尔茨海默病的新观点以及治疗它的新方法。 DHA(二十二碳六烯酸)通过上述研究显示为maresins,protectins和resolvins的前体,解决炎症的介质,如何在激活的小胶质细胞方面发挥作用在2016年出版物中描述了二十二碳六烯酸重塑脂质体在活化的小胶质细胞中。 “细胞器重塑过程在进化上是保守的,并且在发育,衰老和细胞死亡过程中涉及细胞功能。一些内源和外源分子可以调节这些过程。二十二碳六烯酸(DHA)是一种ω-3多不饱和脂肪酸,主要被认为是大脑发育和衰老过程中质膜流动性的调节剂,而DHA在超微结构水平的特定神经细胞类型细胞器重塑中的作用仍然很大程度上未被探索。 DHA特别掺入称为脂质体(LBs)的动态细胞器中。我们假设DHA可以通过重塑LBs并改变它们与线粒体和其他相关细胞器的功能相互作用来减弱脂多糖(LPS)激活的小胶质细胞中的炎症反应。结果:我们使用电子显微镜分析暴露于proinflammogen LPS的N9小胶质细胞的高空间分辨率细胞器变化,有或没有DHA补充。我们的研究结果显示,DHA逆转了细胞器中LPS的几种作用。特别地,在暴露于DHA的小胶质细胞中仅发现大量非常小且分组的LB。相反,在没有DHA的情况下,LPS刺激的细胞中的LB稀疏且大。在DHA存在下形成的LB通常是电子致密的,表明DHA掺入这些细胞器中。原位证实了来自小鼠和人的小胶质细胞中LB的积累。此外,DHA在LB和线粒体之间诱导了许多接触,并逆转了LPS刺激后观察到的线粒体完整性的频繁破坏。在DHA处理后,内质网腔的扩张也很少发生,这表明DHA减少了氧化应激和蛋白质错误折叠。用DHA处理的N9小神经胶质细胞中的脂质组学分析显示磷脂酰丝氨酸增加,表明该磷脂在生理膜功能的正常化和维持中的作用。这一发现得到了小胶质细胞丝状伪足和内体数量显着减少以及LPS诱导的吞噬作用显着减少的支持。“通过重塑LBs并改变它们与线粒体和其他相关细胞器的相互作用,在LPS刺激的小胶质细胞中起作用。我们的研究结果指出了一种机制,通过这种机制,ω-3 DHA参与细胞器重组并有助于维持神经细胞的体内平衡。“

阿司匹林还会引发DHA resolvin
例如,请参阅2007年文章Resolvin D1及其Aspirin触发的17REpimer。 “我们最近发现了两个新的有效二十二碳六烯酸衍生介质家族,称为D系列resolvins(Rv;分辨相互作用产物)和protectins。在这里,我们给予resolvin D1(RvD1)及其阿司匹林触发的17R差向异构体(AT-RvD1)中存在的醇的共轭双键和手性的立体化学与通过总有机合成制备的化合物。此外,二十二碳六烯酸在体外通过单一脂氧合酶在“一锅”反应中转化为RvD1。合成的化合物与酶促产生的物理和生物学特性相匹配。 RvD1证明是7S,8R,17S-三羟基-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-二十二碳六烯酸,AT-RvD1匹配7S,8R,17R-三羟基-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z -docosahexaenoic acid,它们都停止了人嗜中性粒细胞的跨内皮迁移(EC50~30nM)。在体内小鼠腹膜炎中,RvD1和AT-RvD1被证明是等效的(以纳克剂量计),以剂量依赖性方式限制多形核白细胞浸润。

 

参考文献

Inflammation Part 3: resolving inflammation - resolvins, protectins, maresins and lipoxins - AGINGSCIENCES™ - Anti-Aging Firewalls™AGINGSCIENCES™ – Anti-Aging Firewalls™
http://www.anti-agingfirewalls.com/2016/12/14/inflammation-part-3-resolving-inflammation-resolvins-protectins-maresins-and-lipoxins/