维生素C通过增加TRAIL的表达促进乳腺癌细胞的凋亡

Vitamin C promotes apoptosis in breast cancer cells by increasing TRAIL expression

摘要

乳腺癌中5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的基因组丢失伴随着恶性细胞转化。维生素C是TET甲基胞嘧啶双加氧酶增加5hmC生成的辅助因子。在这里，我们展示了SVCT2的转录，一个主要的维生素C转运体，在人类乳腺癌(113例)与正常乳腺组织相比，从相同的病人。在乳腺癌细胞系中也发现SVCT2表达降低。给予维生素C(100μM)在乳腺癌mda - mb - 231细胞增加了5 hmc内容,显著改变了转录组。维生素C治疗诱导MDA-MB-231细胞凋亡，这在另外两个乳腺癌细胞系中得到证实。维生素C的这种促凋亡作用似乎是由TRAIL介导的，TRAIL是一种已知的凋亡诱导因子。维生素C上调TRAIL转录产物(增加2.3倍)和TRAIL蛋白水平。以TETs为靶点的siRNAs在很大程度上抑制了TRAIL的上调，而抗TRAIL抗体则抑制了TRAIL诱导细胞凋亡。此外，维生素C促进的细胞凋亡与Bax和caspases的激活、Bcl-xL的隔离和细胞色素C的释放有关。综上所述，这些结果表明，生理剂量的维生素C在预防和治疗乳腺癌方面具有潜在的作用。

　

介绍

异常的表观遗传学改变，反映了动态微环境和基因组的界面，参与了恶性细胞转化1。5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的全球缺失已被认为是包括乳腺癌在内的大多数癌症(如果不是所有的话)的表观遗传特征。在正常的乳腺上皮细胞中，5hmC的含量相对较高，但在乳腺癌中，5hmC的含量逐渐减少。5hmC是由5-甲基胞嘧啶(5mC)转化而来的，是DNA去甲基化的第一步，由ten-eleven translocation (TET)甲基胞嘧啶双氧体7催化。TETs可以进一步氧化5hmC为5-甲酰胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)，最终被未修饰的胞嘧啶取代，从而完成活性DNA去甲基化的过程8。5hmC相对稳定，与5mC8相比，5hmC招募不同的结合蛋白，对转录有不同的影响。因此，5hmC除了作为DNA去甲基化的中间体外，还具有独特的表观遗传标记调控功能。5hmC的全球丢失可能改变DNA甲基化-去甲基化动力学和基因转录，进一步导致级联反应，驱动正常乳腺上皮细胞向乳腺癌细胞表型转化。

原发性乳腺癌中5hmC的丢失是预后不良的一个生物标志物，这增加了5hmC增加可能为乳腺癌提供一种新的治疗方法的可能性。在一小部分乳腺癌中，5hmC的丧失是通过TET1表达减少而发生的。已有研究表明，过表达TET1可以部分重建乳腺癌细胞中正常的5hmC结构，降低其侵袭性10。虽然在患者中使用病毒载体过度表达TET1在临床上可能不可行，但这一发现表明，恢复正常的5hmC含量可能具有治疗乳腺癌的潜力。

TETs属于铁和2-氧戊二酸(2OG)依赖的双加氧酶超家族，催化多种底物的羟基化。这些双加氧酶利用铁(II)作为辅助因子，2OG作为共底物，其中一些酶需要维生素C作为额外的辅助因子才能充分发挥催化活性。维生素C (L-ascorbic酸)主要为抗坏血酸盐离子存在的条件下生理博士最近我们和其他人表明,维生素C,有能力的降低催化活性铁(III)催化活性铁(II)、移植5 hmc的一代作为辅因子为春节羟化5 mc11, 12、13、14、15。维生素C调节DNA去甲基化的新功能促使我们测试维生素C治疗是否可能上调TET的作用，并具有类似于TET在乳腺癌细胞中过表达的作用。在此，我们表明，尽管TET的表达稳定，但依赖钠的维生素C转运体2 (SVCT2)的表达下降似乎介导了乳腺癌中5hmC的丢失。维生素C治疗增加乳腺癌细胞中5hmC的含量，改变转录组，通过增加凋亡诱导基因、tnf相关凋亡诱导配体(TRAIL)的表达诱导凋亡。

　

参考文献：

Vitamin C promotes apoptosis in breast cancer cells by increasing TRAIL expression | Scientific Reports https://www.nature.com/articles/s41598-018-23714-7