癌症中的活性氧物种:与魔鬼共舞 Reactive Oxygen Species in Cancer: A Dance with the Devil
活性氧(ROS)可以引发癌症，但肿瘤中氧化剂的产生使它们容易受到进一步的压力。在本期的《癌细胞》中，哈里斯和他的同事们发现，正常细胞中氧化应激的增加限制了肿瘤的发生和发展。因此，战略性地靶向抗氧化系统可能会破坏新的肿瘤细胞的生存。
主要内容
低水平的活性氧(ROS)可通过可逆氧化蛋白巯基来作为细胞信号信使，从而改变蛋白质的结构和功能。较高水平的活性氧通过非特异性攻击蛋白质、脂质和DNA来破坏细胞过程。细胞抗氧化系统通过清除活性氧来帮助限制损害，而其他抗氧化系统则通过逆转氧化剂介导的修饰来起作用(图1)。
图1癌细胞与魔鬼ROS共舞
氧化应激和氧化还原信号参与了癌症的发生，ROS可以影响癌细胞的表型行为及其对治疗干预的反应(Sabharwal和Schumacker,
2014)。DNA的氧化损伤肯定会促进致癌突变。成纤维细胞的致癌转化与氧化信号的基础水平的增加有关，这可能会促进增殖和进一步的突变。高等人(2007)证明了ROS在推动癌症进展中的重要性，他将抗氧化剂n
-乙酰半胱氨酸(NAC)应用于携带肿瘤异种移植物的小鼠。他们观察到肿瘤生长的减少，这可以追溯到氧化还原介导的转录因子-低氧诱导因子-1
(HIF-1)水平的衰减(Gao et al.， 2007)。因此，氧化信号激活HIF-1可通过上调调节糖酵解、血管生成和细胞代谢的基因来提高肿瘤的生存和进展。
ROS驱动的氧化应激会引发癌症并导致病情进展，这一观点激发了人们对使用抗氧化剂预防癌症的长期兴趣。然而，一项大规模的前瞻性随机临床试验发现，服用维生素E补充剂的健康男性患前列腺癌的几率有所增加，这表明某些氧化应激可能会起到抑制肿瘤形成的作用。此外，在K-ras和b
-
rafd驱动的肺癌遗传模型中，Sayin等(2014)发现NAC和维生素E通过减弱ROS、DNA损伤和p53表达增加肿瘤细胞增殖。这些发现表明，当细胞发生癌变时，活性氧生成的增加可能是代谢重编程和抗氧化防御(或外源性抗氧化剂)的潜在有毒副产品，它可能通过保护细胞免受那些氧化应激的抗增殖作用而增强生存/进展。在新形成的肿瘤细胞中产生的氧化应激的增加可能使它们更容易受到通过进一步增加氧化产生的治疗干预的影响(Trachootham
et al.， 2006, Schumacker,
2006)。从这个意义上说，肿瘤细胞参与了一场致命的舞蹈，其中一些氧化剂促进了突变和生长，而过度的压力减缓了增殖并威胁生存。
在这一期的《癌细胞》中，Harris等人(2015)对这一复杂领域提供了重要的新见解。他们使用遗传和药理工具的组合来破坏氧化还原内稳态，评估了肿瘤发生和发展的后果。他们的研究重点是谷胱甘肽(GSH)，一种在抗氧化防御中起关键作用的三肽。GSH的合成需要l
-半胱氨酸、l -甘氨酸和l
-谷氨酸，并涉及一种酶复合物(谷氨酸半胱氨酸连接酶，GSL)，由催化(GCLC)和放大器(GCLM)亚基组成。谷胱甘肽本身可以清除活性氧，但其主要功能是支持直接清除过氧化氢或脂质过氧化氢的酶。Harris等人(2015)在缺乏GCLM
(GCLM−/−)的遗传背景下，使用致癌基因诱导的小鼠乳腺癌模型(MMTV-PyMT)。缺乏GCLM导致GSH水平下降75%，使细胞进入慢性氧化应激状态。然后评估其对随后肿瘤发展的影响。
有趣的是，与GSH正常的小鼠相比，氧化应激增加导致肿瘤进展缓慢的小鼠较少。这提示氧化应激的增加不利于肿瘤的发生和向侵袭表型的进展。在相关实验中，他们使用了GSL的抑制剂buthionine
sulfoximine
(BSO)来抑制GSH的合成。当断奶后持续给药时，BSO使谷胱甘肽水平下降，增强了DNA氧化，并以与gclm缺陷小鼠反应相同的方式提供了对肿瘤发生的保护。奇怪的是，BSO对DNA损伤的作用和保护作用在肿瘤出现后的BSO启动时就消失了。他们的结论是，GSH耗竭所介导的氧化应激抑制了肿瘤的发生，因为在致癌基因诱导的ROS生成的环境中，它在肿瘤细胞出现时将它们推下悬崖。他们认为，替代的抗氧化机制可能保护了已建立的肿瘤免受这种双重打击的压力。当然，另一种可能性是BSO不影响已建立的肿瘤的DNA氧化或进展，因为它更难以进入肿瘤内部。
有趣的见解来自他们对PyMT;Gclm−/−初级乳腺上皮细胞的研究，这些细胞表现出氧化应激和生长速度下降，而这些都被抗氧化剂Trolox逆转了。作者认为，正常上皮细胞中GSH的降低通过一种涉及活性氧解毒受损的机制抑制生长。他们还检测了核因子(红血球来源2)样因子2
(Nrf2)的激活，这是一种调节抗氧化酶表达的转录因子。其他依赖氧化还原的转录因子也可能在相同的氧化刺激下被激活。
GSH的合成是由质膜中的一种称为Xc-的氨基酸转运体促进的，它可以用谷氨酸交换胱氨酸。然后利用NADPH将胞内胱氨酸还原为半胱氨酸，使其可用于蛋白质合成。他们发现了Xc活性增加的证据，这可能导致了补充抗氧化剂如硫氧还蛋白表达的增加。
硫氧还蛋白是通过半胱氨酸硫醇二硫键交换来修复氧化蛋白的小肽。氧化的硫氧还蛋白被硫氧还蛋白还原酶重新激活，该还原酶依赖于NADPH，与谷胱甘肽无关。与单独给予BSO的细胞或小鼠相比，当GSH耗损的细胞同时给予Xc-转运蛋白或硫氧还蛋白还原酶抑制剂时，细胞生长和肿瘤进展受到抑制。抗氧化剂Trolox再次拯救了双重抑制的效果。这些发现表明，缺乏GSH的肿瘤细胞仍然可以通过上调硫氧还蛋白系统的Xc依赖性来进行补偿。
关于癌症中的活性氧，这告诉了我们什么?首先，当细胞癌变时，它们会激活促进增殖和生存的代谢途径。但这些途径也会产生活性氧，从而削弱细胞应对进一步压力的能力。为了解决这个问题，许多癌细胞重新编程糖酵解，通过戊糖磷酸途径增加通量，以确保NADPH的充足供应，NADPH是细胞抗氧化机制的最直接驱动因素(Sabharwal和Schumacker,
2014)。氧化还原依赖性转录因子的激活也可能促进补充抗氧化系统的表达。Harris等人(2015)通过研究发现，当BSO或GCLM缺乏导致GSH水平下降时，肿瘤的发生受到抑制，从而证明了这种压力的重要性。用Trolox逆转生长抑制的能力表明，致癌途径本身对肿瘤的发生和发展至关重要，它们产生的活性氧是做生意的成本。目前的研究结果还表明，过量的活性氧通过对蛋白质氧化的影响而不是对脂质和DNA的非特异性损伤来破坏肿瘤的发生。这个结论是基于他们的发现，硫氧还蛋白在GSH耗尽的情况下减弱了细胞生长限制。硫氧还蛋白通过维持glutaredoxin的功能直接或间接地逆转蛋白质氧化。它还支持过氧化氢清除通过激活过氧化物酶，在一个gsh独立的方式。总体而言，Harris等人(2015)的研究确定了可通过抑制谷胱甘肽内稳态而同时移除硫氧还蛋白功能提供的安全网来进行治疗的重要肿瘤弱点。
Reactive Oxygen Species in Cancer: A Dance with the Devil: Cancer Cell
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(15)00022-7
肿瘤中的活性氧- PubMed中心(PMC)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3880197
在几乎所有癌症中都检测到活性氧(ROS)的升高，它们促进了肿瘤的许多方面的发展和进展。然而，肿瘤细胞也表达了增加的抗氧化蛋白水平来解毒ROS，这表明细胞内ROS水平的微妙平衡是癌细胞功能所必需的。
Reactive oxygen species in cancer - PubMed Central (PMC)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3880197
Elevated rates of reactive oxygen species (ROS) have been detected in almost all
cancers, where they promote many aspects of tumor development and progression.
However, tumor cells also express increased levels of antioxidant proteins to
detoxify from ROS, suggesting that a delicate balance of intracellular ROS
levels is required for cancer cell function.