维生素A、C、E对黄曲霉毒素B1诱导的人淋巴细胞氧化应激的抗氧化作用



本研究旨在探讨维生素A、C、E对人淋巴细胞黄曲霉毒素B1诱导的保护作用。对照组二甲亚砜处理,第二组黄曲霉毒素B1 (AFB1)5μM剂量处理。培养物的另一组AFB1处理+维生素A(0.5和1.0和1.5μM)和AFB1 +维生素C(25、50、100μM)和AFB1 +维生素E(40、100和200μM)。实验结果表明，AFB1显著降低了谷胱甘肽（GSH)的含量，降低了超氧化物歧化酶和GPx的活性，增加了丙二醛的含量。同时补充维生素A、C和E使这些参数恢复到正常范围。综上所述，维生素A、C和E通过抑制afb1诱导的ROS生成，对人淋巴细胞具有保护作用。

The antioxidant effects of vitamin A, C, and E on aflatoxin B1-induced oxidative stress in human lymphocytes - L Alpsoy, A Yildirim, G Agar, 2009
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0748233709103413

由黄曲霉毒素的化学氧化或酶氧化产生的黄曲霉毒素B氧化物

黄曲霉毒素B1 (AFB1)在由黄曲霉霉菌1产生的四种天然黄曲霉毒素中具有最高的生物活性。喂养研究表明，它是已知的对兔子最有效的肝致癌物。在非洲某些地区，人类摄取这种物质与原发性肝癌的高发病率有关。有很多证据表明AFB1需要新陈代谢起到它的致癌和致突变的作用(综述。4)。结构活性以及化学研究表明,激活通过混合功能氧化酶的主要路线攻击产生8，9-氧化物(以前称为2,3-氧化物但根据IUPAC建议重新编号)。迄今为止，化学合成这种代谢物的尝试尚未成功。我们在此报告，AFB1的过酸氧化生成AFB1-8,9-氧化物，而后者很容易与核酸发生反应，生成与肝混合功能氧化酶(MFO)在体内和体外激活后得到的加合物相同的加合物。

参考文献

Aflatoxin B-oxide generated by chemical or enzymic oxidation of aflatoxin B 1 causes guanine substitution in nucleic acids | Nature
https://www.nature.com/articles/267863a0

用三萜类药物完全预防黄曲霉毒素b1诱导的肝癌:DNA加合物剂量测定、分子标记和基因毒性阈值


在实验动物和人类中，黄曲霉毒素B1 (AFB1)是一种强效的肝毒素和致癌物。合成的齐墩烷三萜1-[2-氰基-3-，12-二恶齐墩烷-1,9(11)-二恶齐墩烷-28-oyl]咪唑(CDDO-Im)是Keap1-Nrf2信号通路的强激活剂，可预防afb1诱导的毒性和肿瘤前病变的形成(gst - p阳性灶)。本研究评估了CDDO-Im对afb1诱导的肝癌(HCC)的化学保护作用，并对其机制进行了表征。一生癌症生物测定是在F344大鼠给AFB1(200老鼠μg /公斤/天)4周和接收车辆或CDDO-Im(每周3次),一个星期前和整个曝光时间。每周收集24小时尿液样本，分析AFB1代谢物。在一组大鼠中，对肝脏进行GST-P病灶分析。研究了AFB1毒物基因组RNA表达特征的比较反应。CDDO-Im对AFB1诱导的肝癌具有完全的保护作用(0/20)，而AFB1组的发生率为96%(22/23)。CDDO-Im治疗后，尿中AFB1- n7 -鸟嘌呤的综合水平显著降低(66%)，而黄曲霉毒素- n-乙酰半胱氨酸作为一种解毒产品，在首次使用AFB1后持续升高(300%)。在afb1处理的大鼠中，gst - p阳性灶肝负荷在四周内显著增加(0%-13.8%)，但在CDDO-Im干预下基本不存在。AFB1 + cddo - im处理大鼠AFB1的毒基因组RNA表达特征缺失。CDDO-Im作为一种抗癌药物的显著疗效，甚至在黄曲霉毒素加合物显著增加的情况下也得到了证实。因此，癌症的消失需要一个概念，即癌症发展的DNA损伤阈值。癌症Prev Res;7 (7);658 - 65。AACR©2014。

Complete Protection against Aflatoxin B1-Induced Liver Cancer with a Triterpenoid: DNA Adduct Dosimetry, Molecular Signature, and Genotoxicity Threshold | Cancer Prevention Research
https://cancerpreventionresearch.aacrjournals.org/content/7/7/658

比较叶绿素和其他五种药剂对黄曲霉毒素B1诱导的TA98型伤寒沙门氏菌逆转的抗诱变作用。



采用平板结合反转试验，比较了叶绿素对黄曲霉毒素b1(1162658)的抗诱变活性，并与维生素A、维生素b、维生素e、维甲酸和-胡萝卜素的抗诱变活性进行了比较。黄曲霉毒素b1通过叶绿素、维生素a、维甲酸和胡萝卜素抑制诱导的逆转，最大抑制率分别为100、100、55和45%。叶绿素对黄曲霉毒素的抑制作用仅发生在黄曲霉毒素处理时。维甲酸、维生素a和维甲酸对黄曲霉毒素致突变性的抑制作用最强，其板浓度为26nanoMol;但在平板浓度为860nanoMol和2600nanoMol时，抑制活性从高到低依次为叶绿素、维生素a、维甲酸和-胡萝卜素。所测试的药剂对S-typhimurium株(TA-98)没有致死作用，对用于计数反应物菌落的平板的背景草坪生长也没有毒性作用。没有一种化合物是针对(TA-98)的逆反应而选择的。
　

在上述条件下，维生素C和维生素E对黄曲霉毒素B1的致突变性无影响。通过对黄曲霉毒素B1的毒性试验和重组实验表明，叶绿素和其它活性物质对黄曲霉毒素B1的诱变作用具有一定的抑制作用。

关键字

NIOSH-Author;诱变剂;真菌毒素;细菌培养;Microbial-test-systems;维生素;诱变;作者关键词:维生素A;维生素C;维生素E;视黄酸;β-胡萝卜素

NIOSHTIC-2 Publications Search - 00183278 - Comparative Antimutagenicity of Chlorophyllin and Five Other Agents against Aflatoxin B1-Induced Reversion in Salmonella typhimurium Strain TA98.
https://www.cdc.gov/niosh/nioshtic-2/00183278.html

Comparative antimutagenicity of chlorophyllin and five other agents against aflatoxin B1‐induced reversion in Salmonella typhimurium strain TA98 - Whong - 1988 - Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis - Wiley Online Library
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/tcm.1770080405

β-胡萝卜素保护肝细胞的生理抗氧化剂对抗黄曲霉素的致癌毒性

为了研究β-胡萝卜素和生理性抗氧化剂对身体的影响，雄性刚断奶的老鼠在黄曲霉素(AFB1)处理(0.5毫克公斤身体wt,隔天,总剂量10,i.p)前4周和后6个月被喂食低和高的β-胡萝卜素。结果与用AFB1处理的动物进行了比较。正常组(NVE) AFB1处理后动物的最终体重显著下降。NVE组血浆维生素E显著降低而维生素C水平显著降低NVE和低-胡萝卜素 (LBE)组。NVE组最大降幅最大。在高β-胡萝卜素(HBC)组动物血浆谷胱甘肽含量显著增加。NVE组肝蛋白含量明显降低。NVE组和LBE组肝脏脂质过氧化明显增加。摄取高β-胡萝卜素组动物肝脏维生素显示剂量依赖性增加。NVE组维生素E含量明显降低。肝抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽- s -转移酶水平显著降低。结果表明,β-胡萝卜素补充升高抗氧化的维生素C、谷胱甘肽,谷胱甘肽相关酶作为自由基清除剂和降低小鼠AFB1的毒性效应。

介绍

黄曲霉毒素B1 (AFB1)作为一种毒性最强的毒素，被国际癌症研究机构列为一类致癌物(Anonymous, 1993)。黄曲霉毒素污染动物饲料和食品已在世界各地的报告(Abdelhamid, 1990)。黄曲霉毒素污染的高风险农产品包括谷物、油籽、花生、玉米、小麦、大米等，它们不仅构成动物饲料的主要成分，而且是人类饮食的重要组成部分(Anonymous, 1988)。流行病学研究表明，AFB1(一种霉菌毒素)污染食品是导致人类肝癌的重要危险因素之一(Wogan, 1992)。在实验动物中，大鼠是最容易发生AFB1肝癌的(Newberne and Butler, 1969)。AFB1需要代谢激活来表达其致癌性。细胞色素P450 (CYP)主要负责激活AFB1的最终致癌物AFB1-8,9-环氧化物(AFBO)(伊顿和加拉格尔，1994;Groopman等，1988)。AFBO可以通过谷胱甘肽s转移酶(GST)与谷胱甘肽酶结合，是AFB1解毒的关键途径(Buetler et al.， 1996)。然而，对其肝毒性机制的研究相对较少。发现AFB1能够通过释放人淋巴细胞中的氧自由基诱导染色体损伤(Manson et al.， 1997)。在另一项研究中，有报道称AFB1在体外酶促和非酶促产生自由基(Hayes et al.， 1991;Amsted等人，1984)。这些发现提示氧化损伤可能参与AFB1的细胞毒性作用。afb1诱导毒性的表现之一是氧化应激(Kodama et al.，1990)。黄曲霉毒素通过增加脂质过氧化和降低黄曲霉毒素处理动物体内的酶和非酶抗氧化剂而引起氧化应激(Shen et al.， 1995;Souza et al ., 1999)。当细胞的抗氧化能力降低时，产生的活性氧(超氧自由基、羟基自由基和过氧化氢)的浓度超过细胞的抗氧化能力时，细胞或组织就会发生氧化损伤(Abdel-Wahhab和Aly, 2003)。


目前认为氧化应激的破坏作用可以被各种膳食抗氧化剂抵消，当提前服用或与氧化剂同时服用时。β-胡萝卜素是一种脂溶性膳食色素和作为一个生理抗氧化剂。β-胡萝卜素是单线态氧的强力清除剂。体外研究使用激进的生成系统已经记录的能力β-carotene猝灭自由基的机制,包括激进的类胡萝卜素,氢抽象,和/或电子转移(sy, 1991;Niki等，1995)。β-胡萝卜素可以再生维生素E的抗氧化形式而不是维生素C(张和Omaye, 2000)。在脂蛋白,β-胡萝卜素保护维生素E维生素E之前从氧化和氧化的重视数据显示β-胡萝卜素的协同作用,维生素E和维生素C在保护脂质膜(张和Omaye, 2000;Tsuchihashi等，1995)。β-胡萝卜素更高的抗氧化活性低氧压力中找到人体(张和Omaye, 2000)。β-胡萝卜素和维生素E的合作自由基清除减少潜在的氧化产品形成由于β-胡萝卜素清除。大量的观察性流行病学研究一贯表明个人吃更多的水果和蔬菜(富含类胡萝卜素)和人们有更高的血清β-carotene水平有降低患癌症的风险,特别是肺癌(梅恩,1996)。此外,大量的动物和实验室研究表明β-胡萝卜素可以屏蔽某些致癌过程和抑制肿瘤细胞生长(Deflora et al ., 1999;伯顿和英格尔德，1984)。



为了研究抗氧化防御机制的核心作用hepatocarcinogenesis AFB1和补充β-carotene期间,以下实验已经完成,结果提出了沟通。

β-carotene Protects the Physiological Antioxidants Against Aflatoxin-B1 Induced Carcinogenesis in Albino Rats
https://scialert.net/fulltext/?doi=pjbs.2006.1104.1111

衰老小鼠急性乙醇处理后谷胱甘肽的消耗和恢复

谷胱甘肽(GSH)在酒精(EtOH)的解毒过程中起着重要作用，急性EtOH给药会导致肝脏和其他组织GSH的耗竭。衰老还与谷胱甘肽水平的逐渐下降和许多组织中谷胱甘肽生物合成的损伤有关。因此，本研究旨在研究衰老对C57Bl/6NNIA小鼠不同组织中etoh诱导的谷胱甘肽耗竭和恢复的影响。对6个月(幼龄)、12个月(成年)和24个月(老年)小鼠分别给予EtOH (2-5 g/kg)或生理盐水;术后0 ~ 24小时测定谷胱甘肽和囊肿(e)ine浓度。EtOH给药(5g/kg)使所有动物的肝脏GSH水平在6小时内下降50%。到24小时时，幼鼠和老鼠会保持低水平，但成年鼠会恢复到基线水平。在6小时时，肝谷胱甘肽的下降呈剂量依赖性，最高可达3 g/kg EtOH，但在高剂量时则没有。3 g/kg剂量的耗竭程度与年龄有关，老年小鼠的谷胱甘肽水平明显低于成年小鼠(P<0.001)。

总之，这些结果表明，年龄增长与EtOH和禁食引起的谷胱甘肽耗竭以及随后的肝脏恢复受损程度有关。在年轻的动物身上也观察到一种受损的恢复能力。需要进一步的研究来确定EtOH不能从谷胱甘肽消耗中恢复是否与毒性增强有关。

介绍

老年人酒精(EtOH)的滥用是一个重要的公共卫生问题[1-3]。事实上，据估计，高达45%的60岁以上的人的健康问题与酒精消费有关[4]。这个问题的严重性由于以老年[5]为代表的人口比例迅速增加而更加严重。此外，老年人对EtOH毒性作用的敏感性似乎比年轻人更高[6-9]。实验动物研究也表明，随着年龄的增长，酒精代谢降低，毒性增加[10-13]。


虽然对衰老过程中EtOH敏感性增强的生化机制知之甚少，但谷胱甘肽(GSH)在EtOH[14]解毒中的重要作用可能与GSH的耗竭有关。年轻动物急性EtOH给药后6小时肝内谷胱甘肽水平下降[14-17]。此外，当谷胱甘肽水平耗尽之前，ETOH的使用，增加毒性是观察到[18]。另一方面，当给予谷胱甘肽或其前体可提高谷胱甘肽水平时，可防止使用酒精后谷胱甘肽水平的耗竭[19,20]，并可降低毒性[21-26]。



谷胱甘肽的消耗也是老化过程中的一个重要因素。该实验室和其他实验室先前的研究结果表明，谷胱甘肽缺乏是包括人类在内的衰老生物体的一种常见现象[27-31]。虽然造成这种衰老损害的机制尚不清楚，但有几项研究表明，谷胱甘肽的周转率下降和生物合成能力的丧失可能参与其中[32-34]。基于这些结果以及谷胱甘肽在细胞内平衡和防御[35]中的众多功能，谷胱甘肽的缺失可能是[36]老化过程中的一个关键因素。



酒精中毒过程中衰老对谷胱甘肽状态的影响一直没有引起足够的重视。在一项研究中，老年雌性大鼠给予4 g/kg EtOH的剂量后，与成年和年轻大鼠[37]相比，肝脏GSH出现了耗竭。然而，本研究只检测了一剂EtOH，实验设计中没有考虑禁食的混杂因素。事实上，禁食已知会影响肝内谷胱甘肽水平和肝毒性[38,39]，我们已经观察到，禁食诱导的谷胱甘肽耗竭在老年动物中比在年轻动物中更大。在另一项研究中，年龄的影响在更年轻的年龄组进行了研究，因此结果反映的是生长和成熟的变化，而不是[40]本身的老化过程。



本研究的目的是系统地研究衰老对酒精诱导的小鼠谷胱甘肽耗竭和恢复的影响。为了测试这一点，在给予酒精处理的后的24h内，在年轻、成熟和年老的小鼠中测定了各种组织中谷胱甘肽的浓度。特别关注的是酒精处理的小鼠与时间匹配的对照组的比较，以解释由于缺乏食物[34]导致的谷胱甘肽的减少。同时研究了酒精对谷胱甘肽相关代谢物、囊肿(e)、谷胱甘肽二硫代(GSSG)组织浓度的影响。

关键词:乙醇，衰老，谷胱甘肽，小鼠

Glutathione Depletion and Recovery After Acute Ethanol Administration in the Aging Mouse
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1930162/

黄曲霉毒素b1在发展中国家诱发的肝癌:地理分布、作用机制和预防

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的原发性肝癌。它的发病率正以惊人的速度上升，并已成为全球公众关注的问题。在地理差异、种族差异和社会经济地位方面，发展中国家比工业化国家更为频繁。饮食中接触黄曲霉毒素是HCC的主要危险因素之一。黄曲霉毒素B1是一种基因毒性肝癌原，它通过诱导DNA加合物导致靶肝细胞的基因改变，从而可能导致癌症。AFB1被细胞色素p450酶代谢成与肝细胞DNA结合的活性中间体AFB1- 8,9环氧化物(AFBO)，形成DNA加合物。DNA加合物与肝细胞DNA的鸟嘌呤碱基相互作用，在第7号外显子249个热点编码区P53抑癌基因发生突变，可能导致HCC。全世界约有45亿人口暴露在黄曲霉毒素污染的食品中，特别是在低收入国家。预防包括处理易受真菌污染的作物，适当处理食品和使用化学预防干预措施。此外，需要包括公共卫生、农业部门和大众传播媒介在内的不同部门的综合网络合作，以确保有效的粮食管制制度，以尽量减少黄曲霉毒素对粮食的污染。


关键词:黄曲霉毒素B1;肝癌;DNA加合物

结论

HCC是最常见的原发性肝癌，是世界范围内的一个主要健康问题。从流行病学的角度来看，AFB1是最主要的肝癌原发病因子，也是肝癌高发的主要原因之一。AFB1被认为是一种不可避免的食品污染物，但仍然可以最小化。饮食中接触AFB1在发展中国家非常普遍。AFB1存在于多种供人类和动物食用的食品中。如果我们通过实施多种措施避免接触黄曲霉毒素，包括饮食改变、化学预防和最佳食品安全和监管，那么afb1相关的HCC是可以预防的。水果和蔬菜也有很好的抗癌化合物。因此，应该为发展中国家设计切实有效的方法，将AFB1对人类和动物食品的污染降到最低。需要包括公共卫生、农业部门和大众传播媒介在内的不同部门的综合网络合作，以确保有效的食品监管制度，以尽量减少黄曲霉毒素对食品的污染。通过培训农民如何实施当地适用的干预措施和提高对饮食变化和卫生状况的认识，可在地方一级开始采取预防措施。

Aflatoxin B1-induced hepatocellular carcinoma in developing countries: Geographical distribution, mechanism of action and prevention
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3629261/

The anti-aflatoxigenic mechanism of cinnamaldehyde in ...
https://www.nature.com/articles/s41598-019-47003-z
Jul 19, 2019 · Production of aflatoxin B 1 (AFB 1) was completely inhibited by cinnamaldehyde at lower concentration (0.4 mM) without influencing A. flavus growth, and at the concentration of 0.8 mM ...

Protection against aflatoxin-B 1-induced liver mutagenesis ...
https://www.academia.edu/5813035/Protection_against_aflatoxin-B_1-induced_liver...
We provided rats with feed groups (control, aflatoxin, aflatoxin-Huang qin A, and containing 1% of one of two mixtures of ground up aflatoxin-Huang qin B). Aflatoxin was administered at S. baicalensis, with different compositions of relevant 0.5 mg/kg body weight …